מוטציה דה נובו

המושג מוטציה טריה או דה-נובו אינו מוכר להורים, למרות שהמוטציות הטריות נפוצות מאד בקרב ילדים אוטיסטים ומשמעותן רבה.

מוטציה De-Novo היא שינוי גנטי חדש המופיע לראשונה בעובר ואינו קיים בדנ״א של ההורים.

בשנים האחרונות, מחקרים רחבי היקף חשפו את תפקידן המרכזי של מוטציות אלו בהתפתחות אוטיזם, ושינו באופן יסודי את הבנתנו את הבסיס הגנטי של ה-ASD.

על פי מחקרים עדכניים, מוטציות דה־נובו אחראיות לפחות לשלושים אחוז לפחות ממקרי האוטיזם, ובמשפחות עם ילד אוטיסט יחיד, השיעור עשוי להגיע לכ-50% עד 67%.

מחקר מרתק, שהתפרסם בחודש אפריל 2025, מלמד כי המוטציות החדשות נוצרות כתהליך טבעי במהלך יצירת תאי הזרע או הביצית, או בשלבים המוקדמים ביותר של התפתחות העובר.

על פי מחקר מקיף שפורסם ב-2025, בכל דור נולד אדם עם בממוצע 98 עד 206 מוטציות דה־נובו, כולל כ-74.5 מוטציות נקודתיות חדשות, 7.4 מוטציות החסרה [מחיקה] והכפלה [תוספת] קצרות, ו-65.3 מוטציות הנוגעות לרצפים חוזרים.

זהו תהליך אקראי לחלוטין והדרך היחידה לזהות מוטציה טריה לראשונה, הנה באמצעות בדיקות גנטיות במהלך ההריון.

מחקרים עדכניים מלמדים על דפוס עקבי, לפיו האב תורם לכ-75-81 אחוז מכלל המוטציות דה־נובו.

בממוצע, כל שנה נוספת בגיל האב מוסיפה כשתי מוטציות חדשות. עם זאת, חשוב להדגיש שההשפעה של גיל האב על הסיכון לאוטיזם עצמו קטנה יחסית. אף שבגיל 40 יש בממוצע 30-40 מוטציות נוספות לעומת גיל 20, התרומה הכללית לסיכון אוטיזם מעלייה זו צנועה מאד.

יותר מסוג אחד של מוטציות חדשות

חשוב לדעת כי מוטציות טריות הגורמות לאוטיזם אינן כולן זהות במהותן או בחומרתן.

הן מגיעות במגוון צורות שונות, כאשר כל סוג מוטציה מטיל השפעה שונה על החלבונים והתפקודים המוחיים. הבנת הסוגים השונים של המוטציות חשובה להורים, מכיוון שהיא מסייעת להבין את מגוון הביטויים הקליניים שאנו רואים באוטיזם.

מוטציות הרסניות – מוטציות פסק ומוטציות הסטת מסגרת

הקבוצה החמורה ביותר, המהווה 25%-35% מהמוטציות דה־נובו הקשורות לאוטיזם. מוטציות אלו פועלות כמו "סימן עצור מוקדם" בתהליך בניית החלבון.

מוטציות פסק או נונסנס Nonsense Mutation יוצרות אות "עצור" באמצע הוראות בניית החלבון, בעוד מוטציות הסטת מסגרת או פריימשיפט Frameshift Mutation "מזיזות" את מסגרת הקריאה ומשבשות את כל המשך ההוראות.

מוטציית פסק גורמת להפסקת ייצור החלבון באמצע, ומובילה לאובדן כמעט מוחלט של תפקודו.

מוטציית הסטת-מסגרת משבשת את כל "הוראות הקריאה" מנקודת המוטציה והלאה, ויוצרת חלבון שהוא רצף חסר כל היגיון ואינו דומה כלל לחלבון המקורי. גם במקרה זה, התוצאה היא אובדן מוחלט של תפקוד החלבון.

התוצאה בשני המקרים היא חלבון פגום לחלוטין שלא יכול לבצע את תפקידו הביולוגי.

כך לדוגמא, גן מרכזי בהתפתחות האוטיזם כמו CHD8, הנחשב לאחד מ-5 הגנים שהפגיעה בהם נפוצה במקרי אוטיזם, הנו למעשה "בקר ראשי" של מאות גנים אחרים במוח המתפתח, וכאשר הוא נפגע בשל מוטציה טריה והרסנית, לא יכול לבצע את תפקידו הקריטי בהתפתחות העצבית.

מוטציות מיסנס חמורות

בניגוד למוטציות הרסניות שמפסיקות לחלוטין את ייצור החלבון, מוטציית Missense או מוטציית סלך פועלת בצורה מתוחכמת יותר, אך תוצאותיה עלולות להיות חמורות באותה המידה.

מוטציות מיסנס מהוות גורם לאוטיזם בכ-30% מהמקרים, ובמקרה זה, שינוי של "אות" בודדת בקוד הגנטי מוביל להחלפת חומצת אמין קריטית בחלבון.

לצורך המחשה, דמיינו שהחלבון הוא מפתח עם צורה תלת-ממדית מדויקת, שנועד לפתוח מנעול ספציפי בגוף כמו למשל, להפעיל תהליך אחר בתא.

במקרים של מוטציית סלף חמורה, הפגיעה הגנטית מתרחשת במיקום קריטי בחלבון – אזור חיוני לתפקודו או ליצירת צורתו התלת-ממדית.

במקרה כזה ישנן שתי אפשרויות גרועות. האפשרות הראשונה היא אובדן תפקוד (Loss-of-Function). המפתח הפגום כבר לא מצליח להיכנס למנעול או לסובב אותו והחלבון פשוט לא עובד.

האפשרות השניה הנה רכישת תפקוד רעיל (Toxic Gain-of-Function). במצב כזה, המפתח הפגום נכנס למנעול, אך במקום לפתוח אותו הוא נתקע בפנים ושובר את המנגנון. במצב זה, החלבון הפגום לא רק שאינו מבצע את עבודתו, הוא גם מפריע באופן פעיל לתהליכים אחרים בתא.

החלבונים במוח שלנו פועלים לרוב ברשתות מורכבות, כצוותים שבהם כל חלבון צריך להתחבר (לעגון) לחלבונים אחרים בצורה מושלמת.

מוטציית מיסנס חמורה משנה את צורתו של אחד מחברי הצוות, וכעת הוא אינו יכול להתחבר כראוי לשותפיו. כתוצאה מכך, עבודת הצוות כולה משתבשת, מה שמוביל להפרעות בתקשורת בין תאי עצב, בבניית קשרים (סינפסות) ובארגון רשתות המוח.

ניקח לדוגמא את הגן PTEN המייצר חלבון שתפקידו, בין היתר, לפעול כ"בלם" על גדילה והתחלקות של תאים. החלבון התקין הוא כמו בלם שעובד היטב ושומר על מהירות נכונה.

חלבון עם מוטציית מיסנס חמורה הוא כמו בלם שלחצו עליו, אך הרפידות שלו שחוקות לחלוטין. למרות שיש דוושת בלם (החלבון נוצר), היא אינה מצליחה להאט את המכונית (את התא).

התוצאה יכולה להיות גדילה לא מבוקרת של תאי עצב ופגיעה ביכולת ליצור קשרים מדויקים ביניהם, ומכאן ועד לתסמינים נפוצים של אוטיזם הדרך ברורה.

מוטציות סלף הן שינויים נקודתיים, אך כאשר הן חמורות ופוגעות במיקום אסטרטגי בחלבון, הן עלולות לשבש את תפקודו באופן דרמטי.

שינויים במספר העותקים (CNV)

אלו מוטציות הגורמות לשינויים במבנה הכרומוזום, בדמותן של מחיקה או הכפלה של פרקים שלמים (CNV).

בנוסף ל"שגיאות כתיב" בתוך גן בודד (כמו מיסנס או נונסנס), קיימים שינויים גנטיים גדולים יותר, המשפיעים על מקטעים שלמים של DNA. שינויים אלו נקראים שינוי במספר העותקים Copy Number Variation או בקיצור CNV.

הערכות מחקריות עדכניות מלמדות כי מוטציות CNV אלו תורמות לכ-10% ממקרי האוטיזם.

באנלוגיית ספר ההוראות הגנטי שלנו, CNV אינו טעות באות או במילה, אלא קריעה או שכפול של פרקים שלמים מהספר.

חסר או מחיקה (Deletion) במצב זה, הוא למעשה פרק שלם (או כמה פרקים) שנקרע ונעלם מספר ההוראות. פרק זה יכול להכיל עשרות גנים שונים.

התוצאה היא חוסר מוחלט בהוראות לייצור חלבונים רבים שהיו חיוניים לתפקוד התא.

במצב כזה לתא פשוט אין את המתכונים הנדרשים כדי לייצר את ה"עובדים" הללו.

דוגמה מובהקת ונפוצה יחסית, בין מוטציות CNV, הנה מחיקה באזור 16p11.2 על גבי כרומוזום 16. באזור זה ישנם כ-29 גנים.

כאשר מקטע זה נמחק, המוח מתפתח עם עותק אחד בלבד של כל הגנים הללו במקום שניים, מה שגורם לסיכון גבוה מאוד לאוטיזם, עיכוב התפתחותי וקשיים נוספים.

במצב ההפוך, תוספת או הכפלה (Duplication) גורמת לכך שפרק שלם בספר ההוראות שוכפל בטעות ומופיע פעמיים.

כעת, התא מקבל מינון כפול של הוראות לייצור חלבונים מסוימים. לכאורה, "יותר" עשוי להישמע טוב, אך תפקוד המוח תלוי באיזון ביוכימי עדין ביותר.

מינון עודף של חלבונים מסוימים עלול להיות רעיל ולשבש את האיזון העדין הזה, בדומה למנוע שמקבל כמות דלק גדולה מדי ונחנק.

בנקודה זאת ראוי לשאול שאלה מעניינת, איך ייתכן שמוטציה מסוג נונסנס בגן אחד, מוטציית מיסנס בגן שני ומחיקה או הכפלה מסוג CNV של עשרות גנים אחרים – מובילות כולן לאבחנה קלינית של אוטיזם?

זהו אחד הרעיונות החשובים ביותר להבנת הגנטיקה של האוטיזם, והתשובה טמונה בכך שתהליכים ביולוגיים חיוניים במוח תלויים בעבודת צוות של מאות חלבונים הפועלים יחד ברשתות מורכבות.

האוטיזם נגרם כאשר ישנה פגיעה משמעותית בעבודת הצוות הזו.

ניתן לדמיין פס ייצור במפעל מכוניות, שמטרתו לייצר מכונית מתפקדת.

מוטציית פסק / הסטת מסגרת היא כמו מצב שבו התוכניות לבניית המנוע נקרעו לגזרים. אין מנוע.

מוטציית סלף חמורה היא כמו מצב שבו המנוע נבנה, אבל השתמשו בבורג הלא נכון כדי לחבר את המצתים. המנוע קיים, אך לא יתניע. מוטציית הכפלה או חסר CNV היא כמו מצב שבו כל מחלקת המנועים במפעל נסגרה ואין מי שייצר את המנוע.

בשלושת המקרים, הסיבה לתקלה שונה לחלוטין ברמה המכנית, אך התוצאה הסופית זהה: המכונית לא תיסע בצורה תקינה.

כך גם במוח האנושי. פגיעה ברכיבים שונים של אותה רשת ביולוגית חיונית כמו למשל, הרשת האחראית על בניית קשרים בין תאי עצב יכולה להוביל לתוצאה קלינית דומה.

הדבר גם מסביר את השונות הגדולה בין האוטיסטים והקשת הרחבה של התסמינים ועוצמתם. במקרה אחד ה"מנוע" מגמגם שאז התסמינים קלים יותר, ובמקרה אחר המנוע מושבת לחלוטיןף שאז התסמינים חמורים יותר.

כל מוטציה טריה גורמת לאוטיזם?

צריך לזכור ולהבין כי הגנום האנושי מלא בשינויים קטנים בין אדם לאדם, ורובם המוחלט אינם מזיקים.

לכן, גם כאשר בדיקה גנטית מוצאת מוטציית מיסנס אצל ילד/ה על הרצף, אסור לקפוץ למסקנה שהיא בהכרח הגורם לאוטיזם, ועל הגנטיקאים להוכיח קשר סיבתי.

לצורך הדוגמא, דמיינו חוקר בזירת פשע (האבחנה הקלינית). מציאת המוטציה היא כמו למצוא חשוד בזירה. השלב הבא הוא איסוף ראיות. החוקר לא עוצר את החשוד מיד ועליו לאסוף ראיות מפלילות.

הגנטיקאי עושה שימוש בכלים ומאגיר מידע ממוחשבים, בדומה לעבודת החוקר שבודק האם ל"חשוד" (המוטציה) יש "תיק פלילי"?

מאגרי המידע עוזרים לחזות בדיוק ניכר עד כמה סביר שהחלפת חומצת אמינו ספציפית תפגע בתפקוד החלבון, על בסיס נתונים של אלפי מוטציות ידועות שתועדו לאורך עשרות שנים של מחקר.

רק כאשר ישנן ראיות חזקות מכמה כיוונים – כלומר, כאשר ה"חשוד" נמצא בזירה, יש לו "תיק פלילי" והוא "נכשל בחקירה" – ניתן לקבוע בביטחון גבוה שהמוטציה היא אכן פתוגנית, כלומר, היא הגורם לאוטיזם.

מוטציות חדשות – אז וכיום

התפיסה של הגנטיקה של האוטיזם השתנתה באופן דרמטי מאז שנות ה-2000. בשנת 2005, הידע הגנטי התבסס בעיקר על בדיקות קריוטיפ פשוטות ומישונות, והיו מוכרים פחות מחמישה גנים הקשורים לאוטיזם, עם יכולת זיהוי של פחות מ-2% של מוטציות דה־נובו.

בסביבות שנת 2010, עם הכנסת בדיקות CMA לשימוש נפוץ, התחלנו לראות CNV בודדים וכ-20 גנים ידועים, עם זיהוי של 5%-10% מהמוטציות.

בשנת 2015, עם כניסתה של בדיקת האקסום לשימוש הוכרו כ-100 גנים וזיהינו 20%-25% מהמוטציות.

כיום, ב-2025, עם בדיקות כמו ריצוף גנום מלא ופלטפורמות עיבוד מתקדמות, מוכרים מאות רבות גנים ידועים הקשורים ישירות להתפתחות אוטיזם.

נכון לסוף שנת 2025 ביכולתנו לזהות 30%-67% מהמוטציות דה־נובו במשפחות ללא היסטוריה משפחתית של אוטיזם.

קבוצות של גנים מרכזיים ומוטציות De-Novo

הגנים הקשורים למוטציות דה־נובו הגורמות לאוטיזם מתחלקים לקבוצות תפקודיות מרכזיות.

קבוצת גני התפקוד הסינפטי כוללת את משפחת SHANK (בעיקר SHANK3), NRXN1, ו-NLGN. גנים אלו חיוניים לבנייה וייצוב של סינפסות, שהן הצמתים שדרכם תאי עצב מתקשרים זה עם זה.

פגיעה בתקשורת הבין-תאית היא בסיס להבנת קשיים בעיבוד מידע, למידה ואינטראקציה חברתית.

קבוצה נוספת חשובה היא גני הבקרה האפיגנטית, כמו CHD8, ADNP, ו-ARID1B.

גנים אלו פועלים כ"בקרים ראשיים" ומשכך הם מייצרים חלבונים שקובעים אילו גנים אחרים יופעלו או יושתקו בתזמון הנכון ובמקום הנכון במהלך התפתחות המוח.

מוטציה ב"בקר ראשי" כזה גוררת אפקט דומינו ומשבשת את פעולתם של מאות גנים אחרים. הגן CHD8 זוהה, עוד בשנת 2015, כרגולטור מרכזי במוח המתפתח ושולט בביטוי של גנים רבים אחרים הקשורים לאוטיזם.

קבוצה שלישית כוללת תעלות יונים כמו SCN2A ו-CACNA1E, המקודדים לתעלות יונים שקובעות את רמת הפעילות החשמלית של תאי העצב.

מוטציות טריות בגנים אלה עלולות להפר את האיזון העדין בין אותות מעוררים לאותות מעכבים במוח – חוסר איזון הנחשב לאחד המנגנונים המרכזיים בבסיס האוטיזם.

מה אנחנו, כהורים, צריכים לדעת?

כאשר נמצאת מוטציה דה־נובו פתוגנית אצל ילד אוטיסט, עולות כמה שאלות חדשות.

מעבר להבנת ה"למה", המידע הגנטי והמוטציה שאובחנה מספקים תשובות מעשיות חשובות לגבי תכנון המשפחה, הטיפול בילד.ה והתקווה לעתיד.

אלו הן הנקודות המרכזיות שצריך לתת עליהן את הדעת:

מה הסיכוי שזה יקרה שוב בהריון הבא?

זוהי אחת השאלות הראשונות והחשובות ביותר שעולות. כאשר האוטיזם של הילד.ה נגרם בשל מוטציה טריה שהיא פתוגנית, החדשות לגבי תכנון המשפחה הן לרוב מרגיעות.

הסיכון לחזרת המוטציה בהריון עתידי נמוך מאוד, ועומד על כ-1% עד 2% בלבד.

למה הסיכון לחזרת המוטציה החדשה אינו אפס? התשובה נעוצה בתופעה נדירה הנקראת "פסיפס בתאי המין" או germline mosaicism.

במילים פשוטות: בדיקת הדם של ההורה בודקת את ה-DNA של תאי הגוף. אך מה קורה אם המוטציה המקורית התרחשה מוקדם מאוד בהתפתחות ההורה, וקיימת רק ב"מחסן" של תאי הזרע (אצל האב) או הביציות (אצל האם)?

במצב זה, הבדיקה הגנטית, שבוצעה על בדיקת דם של ההורה תצא נקייה, אך עדיין קיים סיכוי קטן (1%-2%) שאחד מתאי המין שייצרו את ההריון הבא יישא את המוטציה.

זהו מצב נדיר, אך הוא הסיבה לכך שהסיכון אינו אפס מוחלט.

ומה אם הבדיקה הגנטית של הילד.ה יצאה נקייה?

חשוב להבין שתוצאה שלילית אינה שוללת לחלוטין גורם גנטי. הטכנולוגיה של היום, מתקדמת ככל שתהיה, היא כמו פנס חזק מאוד בחדר חשוך.

היא מאירה חלקים גדולים, אך עדיין ישנן פינות חשוכות, שהן למעשה סוגי מוטציות גנטיות שאיננו יודעים לזהות ולאבחן, או מוטציות באזורים ה-DNA שאיננו בודקים באופן שגרתי.

האם המידע הגנטי יכול לעזור לטיפול בילד.ה?

כן, בהחלט. זוהי אחת המהפכות הגדולות שהגנטיקה מביאה לעולם האוטיזם. זיהוי הגן הספציפי אינו רק אבחנה, אלא מפה שיכולה להנחות אותנו.

על פי מחקרים עדכניים, בכ-66% מהמקרים, אבחנה גנטית מדויקת מובילה להמלצה קלינית כלשהי שיכולה לשפר את איכות החיים של הילד.ה.

כך לדוגמא, גנים מסוימים קשורים לא רק לאוטיזם אלא גם לסיכון מוגבר למצבים רפואיים אחרים כמו אפילפסיה, בעיות לב, או הפרעות שינה.

הידיעה על הפגיעה הספציפית בגן ספציפי מאפשרת לרופאים לעקוב באופן יזום אחר מערכות אלו, לאבחן בעיות מוקדם ולטפל בהן לפני שהן מחמירות.

במקרים מסוימים, המידע הגנטי והזיהוי של מוטציה De Novo יכול להצביע על תרופה שעשויה להיות יעילה במיוחד, או לחלופין, על תרופה שיש להימנע ממנה.

כך לצורך העניין, במקרים מסוימים של מוטציות בגן SCN2A, הגורם לסוג מסוים של אפילפסיה, נמצא כי טיפול בתרופה נוגדת-פרכוסים מסוג חוסם תעלות נתרן (כמו טגרטול) עלול להחמיר את המצב, בעוד שתרופה אחרת (כמו דפלפט) עשויה דווקא להועיל מאד למטופל.

ממש מעבר לפינה: רפואה מותאמת אישית

כאן טמונה התקווה הגדולה ביותר למיליוני ילדים אוטיסטים ברחבי העולם. ההבנה של המנגנון הביולוגי המדויק מאפשרת למדענים לפתח טיפולים עתידיים שיכוונו ישירות לתיקון המסלול הגנטי שנפגע.

כיום, מתקיימים מחקרים פרה-קליניים מואצים המשתמשים בטכנולוגיות פורצות דרך.

במחקרים חדשניים נעשה שימוש במודלים של מוח במעבדה (אורגנואידים מוחיים). המדענים לוקחים תאי עור או דם של ילד אוטיסט, הופכים אותם לתאי גזע, ומגדלים מהם במעבדה "מיני-מוח" הנושא את המוטציה הייחודית של הילד.

על המודל הזה ניתן לבחון מאות תרופות פוטנציאליות כדי לראות איזו מהן "מתקנת" את התקלה הביולוגית בתאים וכל זאת מבלי לתת את התרופה לילד עצמו.

הדרך לטיפולים אלו עודנה ארוכה, אך כיוון המחקר ברור. הידע הגנטי של היום הוא הבסיס לרפואה המותאמת אישית של המחר, שתציע לכל ילד וילדה את המענה המדויק ביותר עבורם.

קראו בהרחבה על שיטת קריספר לתיקון גנטי

חיים עם מוטציה דה נובו: מה זה אומר?

חשוב להבין שמוטציות דה־נובו מראות ביטוי קליני מגוון ונרחב. אפילו באותה מוטציה בדיוק, יכולים להיות טווחי IQ והתנהגות רחבים מאוד.

כמו תמיד, כאשר המדובר על אוטיזם, התמיכה החינוכית והתערבות הטיפולית המוקדמת קריטיות עבור כל הילדים, ללא קשר למקור הגנטי של האוטיזם שלהם.

הזיהוי של מוטציה דה־נובו אינו קובע את גורלו של הילד או משפיע על אישיותו, חוזקותיו, או הפוטנציאל הגלום בו.

עם זאת, הידע הזה יכול לסייע בהבנת מאפיינים רפואיים נלווים, במעקב רפואי מותאם אישית ובתכנון טיפולי עתיד.

הנושא של מוטציות דה־נובו ואוטיזם נמצא בעיצומו של פיתוח מהיר. טכנולוגיות ריצוף מתקדמות יותר, כולל long-read sequencing ומיפוי אפיגנטיקה בזמן אמת, צפויים לגלות וריאנטים נוספים שכיום אנו מפספסים ולא מצליחים לאבחן.

מחקרים קליניים מראים שטיפולים הממוקדים לתיקון פגיעות גנטיות נקודתיות משפרים יכולות קוגניטיביות, כישורי תקשורת ומיומנויות חיים יומיומיים אצל אנשים עם תסמונת נדירות הגורמות בין השאר לאוטיזם.

מוטציות דה־נובו הפכו מגורם פריפריאלי ולא מוכר לבסיס מרכזי בהבנת האוטיזם.

הידע שאנו צוברים מאפשר לנו לספק תשובות קונקרטיות למשפחות רבות ולהעביר את המחקר מהשאלה "האם אוטיזם הוא גנטי?" לשאלות ממוקדות הרבה יותר כמו "איזה גן נפגע ואיך אפשר להתערב?"

להורים, הבנה שמדובר באירוע גנטי אקראי ולא תורשתי ברוב המקרים מפחיתה אשמה ומכוונת לצעדים מעשיים כמו, יעוץ גנטי מקצועי, מעקב רפואי מותאם אישית ותמיכה התפתחותית מבוססת ראיות.

הדורות הבאים של ריצוף גנטי צפויים לשפר משמעותית את יכולת החיזוי, ההבנה, והטיפול במוטציות דה־נובו ובהשפעתן על האוטיזם.

הידע הגנטי הוא כלי רב עוצמה, אך הוא תמיד יהווה רק חלק מהתמונה המלאה. הדרך לקידום ילדינו תמיד תהיה מורכבת מאהבה, סבלנות, סביבה תומכת, והתערבויות חינוכיות וטיפוליות איכותיות.

הידע על מוטציות De-Novo הוא עוד נדבך חשוב ומקדם בדרך זו, הנותן לנו תקווה מבוססת למעתיד טוב יותר.

קריאה נוספת: אבחון מוטציות גנטיות שגורמות לאוטיזם בהריון