1 מכל 200 אוטיסטים נושא פגיעה בגן CHD8 וגן זה מוכר כאחד מגורמי הסיכון הגנטיים המרכזיים לאוטיזם.
הגן CHD8 או בשמו המלא Chromodomain Helicase DNA-binding protein 8 התגלה בעשור האחרון כאחד מגורמי הסיכון הגנטיים המשמעותיים והמוכרים ביותר לאוטיזם.
חשיבותו למחקר הגנטי המודרני אינה נובעת רק מהיותו גן נוסף ברשימה ארוכה, אלא מהיותו תגלית המהווה שינוי פרדיגמה.
מוטציות קטימה (truncating mutations) מסוג de novo בגן זה מייצגות את אחד הקשרים הגנטיים החזקים ביותר הידועים כיום עם האוטיזם.
מעמד זה, המכונה "גן בעל רמת מהימנות גבוהה" (high-confidence gene), נובע מזיהויו החוזר ונשנה במחקרים רחבי היקף של ריצוף אקסום (WES) וריצוף גנום מלא (WGS) בקרב קבוצות גדולות של נבדקים אוטיסטים.
המובהקות הסטטיסטית הגבוהה של ממצאים אלה (FDR < 0.01) מבדילה את CHD8 מגנים אחרים שהקשר שלהם לאוטיזם חלש יותר.
מעבר לקשר הסטטיסטי, CHD8 משמש כמערכת מודל רבת עוצמה להבנת המנגנונים הביולוגיים הרחבים העומדים בבסיס האוטיזם.
תפקידו כגורם המשנה את מבנה הכרומטין (chromatin remodeler) מספק קישור ישיר בין בקרות אפיגנטיות, ויסות ביטוי גנים בחלונות זמן התפתחותיים קריטיים, והופעתם של פנוטיפים התנהגותיים מורכבים.
באופן מהותי, חקר CHD8 מאפשר לנתח תת-סוג קליני מוגדר היטב של האוטיזם, ובכך מציע גישת מחקר "מהגנטיקה לקליניקה" (genetics-first) להבנת ההטרוגניות של ההפרעה.
משמעותו של CHD8 חורגת מהקשר שלו לאוטיזם בלבד. הוא מהווה גשר ממשי בין תהליך תאי בסיסי – שינוי מבנה הכרומטין – לבין תסמונת קלינית מזוהה, הכוללת מאפיינים פיזיים והתנהגותיים.
יכולת זו, לעקוב אחר מסלול הנזק ממקורו המולקולרי ועד למערך התסמינים הקליניים הצפוי, היא נדירה בהפרעות פסיכיאטריות מורכבות.
גישה זו משנה את מסגרת החקירה מהשאלה הכללית "מה גורם לאוטיזם?" לשאלה ממוקדת ומבוססת ביולוגית: "כיצד שיבוש בפעילותו של בקר-על התפתחותי זה מוביל למכלול התסמינים הייחודי שאנו רואים, אשר האוטיזם הוא מרכיב מרכזי ובעל חדירות גבוהה בו?".
סקירה זו נועדה לספק סינתזה מקיפה ומבוססת-ראיות של הידע העדכני על הגן CHD8, החל מהארכיטקטורה המולקולרית שלו ותפקידיו הביולוגיים הרב-גוניים, ועד להשלכותיו הקליניות העמוקות, ובפרט תפקידו כבקר-על בתסמונת נוירו-התפתחותית מוגדרת.
מבנה מולקולרי וביטוי של הגן
הגן CHD8 מזוהה במאגר OMIM תחת המזהים 610528 (לגן) ו-615032 (לתסמונת), ממוקם על הזרוע הארוכה (q) של כרומוזום 14, באזור 11.2 (לוקוס 14q11.2), ובקואורדינטות גנומיות GRCh38: chr14: 21,385,199 – 21,456,123.
זהו גן גדול יחסית, המורכב מ-39 אקסונים על פי רצף הייחוס של NCBI NC_000014.9. גודלו והרכבו המורכב הופכים אותו למטרה משמעותית למוטציות דה נובו.
החלבון המקודד על ידי CHD8 משתייך למשפחת ה-CHD Chromodomain-Helicase-DNA binding של חלבונים המשנים את מבנה הכרומטין באופן תלוי-ATP, וספציפית לתת-משפחת ההליקאזות מסוג SNF2-like Superfamily.
הוא מנצל את האנרגיה הנוצרת מהידרוליזה של ATP כדי לשנות את מבנה הכרומטין.
החלבון, המורכב מכ-2581 חומצות אמינו ומשקלו כ-280 kDa (באיזופורם המלא), כולל מספר דומיינים פונקציונליים קריטיים.
דומייני כרומו (Chromodomains) כפולים: ממוקמים בקצה האמיני (N-terminus) של החלבון. דומיינים אלה פועלים כ"קוראים" של סימונים אפיגנטיים, ונקשרים באופן מועדף לזנבות היסטון H3 שעברו מתילציה על חומצת האמינו ליזין בעמדה 4 (בעיקר H3K4me2/3), סימון המאפיין אזורי פרומוטור פעילים של גנים.
דומיין הליקאז/ATPase מסוג SNF2: זהו המנוע הקטליטי המרכזי של החלבון. הוא מבצע הידרוליזה של ATP כדי לספק את האנרגיה הנדרשת להזזה או פינוי של נוקלאוזומים לאורך ה-DNA, ובכך משנה את נגישות ה-DNA לגורמי שעתוק.
דומיינים נוספים: החלבון מכיל גם דומיינים מסוג Brahma and Kismet (BRK) ו-SANT/SLIDE, האופייניים לתת-משפחה זו ותורמים לאינטראקציה עם DNA ונוקלאוזומים.
דומיין Helicase-C: דומיין זה ממוקם בקצה הקרבוקסילי (C-terminus) של החלבון, ומוטציות בו נקשרו לפנוטיפים חמורים במיוחד, דבר המדגיש את חשיבותו התפקודית.
איזופורמים של החלבון
הגן מייצר לפחות שני איזופורמים עיקריים באמצעות שחבור חליפי (alternative splicing): חלבון באורך מלא (CHD8L, במשקל מולקולרי של כ-280 kDa) ואיזופורם קצר יותר (CHD8S או Duplin, במשקל של כ-110 kDa), המכיל בעיקר את החלק האמיני של החלבון. קיומם של איזופורמים אלה מרמז על פוטנציאל לבקרה ותפקוד דיפרנציאליים, אם כי רוב המחקר מתמקד בחלבון המלא.
CHD8 מבוטא באופן נרחב במגוון רקמות ותאים בגוף, כפי שעולה מנתוני מאגרי המידע GTEx ו-HPA, המסווגים אותו כגן בעל "ספציפיות רקמתית נמוכה" אשר "זוהה בכל הרקמות" שנבדקו.
עובדה זו מעידה על תפקידו הבסיסי בתפקוד התאי, כאשר מיקומו העיקרי הוא בגרעין התא.
עם זאת, למרות ביטויו הרחב, רמותיו עוברות בקרה דינמית והן גבוהות במיוחד במוח המתפתח, בייחוד בחלונות זמן קריטיים של נוירוגנזה (יצירת תאי עצב).
במוח האנושי, שיא הביטוי מתרחש בין השבועות 9 ל-16 לאחר ההתעברות (PCW), הן בשכבות התאים המייסדים (progenitors) והן בשכבות הפוסט-מיטוטיות של קליפת המוח החדשה (neocortex), ולאחר מכן רמתו יורדת.
בדומה לכך, בעכברים, הביטוי הוא הגבוה ביותר בשלבים העובריים (E12.5) ובתקופה הפוסט-נטאלית המוקדמת (E18-P7), ופוחת בהדרגה לקראת הבגרות. בתוך המוח, CHD8 מבוטא ברמות גבוהות בנוירונים של הקורטקס (במיוחד נוירונים גלוטמטרגיים), בתאי גזע עצביים, וברמות נמוכות יותר בתאי גליה.
מחקרים עדכניים ברמת התא הבודד מראים מפל ריכוזים של ביטוי, העולה מתאי גזע רדיאליים באזורים המייסדים אל עבר נוירונים מבשילים בשכבות הקורטיקליות.
תפקודים ביולוגיים של חלבון CHD8
תפקידו המרכזי של חלבון CHD8 הוא לעצב את נוף הכרומטין. הוא נקשר לנוקלאוזומים ומשתמש באנרגיה מהידרוליזה של ATP כדי להזיזם לאורך ה-DNA.
פעולה זו שולטת באופן ישיר בביטוי גנים על ידי חשיפה או הסתרה של אזורי פרומוטור ומעצמים (enhancers) ובכך מווסתת את הגישה של מנגנון השעתוק.
CHD8 אינו פועל כמתג "הפעלה/כיבוי" פשוט, אלא כמעין "ריאוסטט מולקולרי" או יחידת עיבוד מרכזית.
תפקודו הדואלי, כמאקטב או כמדכא, תלוי באופן קריטי בשותפיו החלבוניים. יכולת זו מאפשרת לו לשמש כצומת מרכזי המתרגם אותות התפתחותיים מרובים (כגון ממסלולי Wnt, p53 ו-MAPK) למצבי כרומטין ותוצרי שעתוק ספציפיים.
חסר הפלואידי (haploinsufficiency), כלומר ירידה של 50% ברמת החלבון, אינו פוגע במסלול בודד, אלא משבש את הכיול של המערכת כולה.
חוסר היכולת של המערכת להגיב באופן מדויק למגוון אותות אלו מסביר את ההשפעות הפליאוטרופיות (מרובות) של אובדן תפקודו – לא חוט אחד נקרע, אלא לוח הבקרה כולו נפגע, מה שמוביל לכשלים מקבילים בבקרת מחזור התא, אפופטוזיס והתמיינות.
להלן פירוט תפקידיו:
דיכוי שעתוק (Transcriptional Repression): CHD8 פועל כמדכא שעתוק באמצעות מספר מנגנונים.
מנגנון מפתח כולל גיוסו לאתרי מטרה על ידי גורמי שעתוק כמו p53 או β-catenin. לאחר הגיוס, CHD8 מגייס במשותף את היסטון המקשר H1, המעודד את דחיסת הכרומטין ומשתיק את ביטוי הגנים.
תפקיד זה קריטי לצורך ויסות שלילי של מסלול האיתות Wnt/β-catenin, על ידי דיכוי גני המטרה של β-catenin, ל-CHD8 תפקיד מרכזי בבקרת שגשוג והתמיינות תאים במהלך ההתפתחות.
דיכוי אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת) המתווך על ידי p53: תפקיד זה עשוי לקבוע את הסף להפעלת מוות תאי במהלך שלבי ההתפתחות העוברית המוקדמים.
הפעלת שעתוק (Transcriptional Activation): באופן הפוך, CHD8 יכול גם להפעיל שעתוק. הדבר מתרחש כאשר הוא מגויס על ידי שותפים חלבוניים אחרים. לדוגמה: אינטראקציה עם גורם השעתוק ELK1, המהווה חלק ממסלול האיתות ERK-MAPK, מובילה להפעלת כרומטין תלוית-CHD8 בנוירונים אנושיים.
הוא יכול להתחבר לקומפלקס MLL/KMT2 COMPASS, האחראי להוספת הסימון המפעיל H3K4me3 בפרומוטורים.
הוא פועל גם בשיתוף עם קומפלקס שינוי הכרומטין BAF (SWI/SNF), שבדרך כלל קשור ליצירת אאוכרומטין (כרומטין פתוח ונגיש לשעתוק).
CTCF: חלבון CHD8 נמצא באינטראקציה עם החלבון המבודד (insulator) CTCF, ומשחק תפקיד בהגדרת גבולות בין דומיינים של כרומטין ובמניעת פעולת מעצמים על גנים שאינם מטרתם. תפקיד זה חיוני לארגון התלת-ממדי התקין של הגנום.
REST: חלבון CHD8 מווסת באופן ישיר את גורם השעתוק המדכא REST (RE-1 Silencing Transcription Factor), המהווה בקר-על של גנים נוירולוגיים. ירידה בביטוי CHD8 משנה את הקישור של REST לכרומטין ומובילה לפגמים בהתפתחות מערכת העצבים.
עיבוד RNA: עדויות חדשות מצביעות על כך ש-CHD8 משפיע גם על תהליך השחבור החליפי של RNA, המתרחש במקביל לשעתוק. הוא נמצא באינטראקציה עם חלבוני hnRNP (כמו hnRNPL) ומגויס לגנים המקודדים לגורמי שחבור, ובכך עשוי לקשר בין מצב הכרומטין לעיבוד ה-mRNA.
דינמיקה של תאי גזע עצביים: CHD8 חיוני לשמירה על האיזון העדין בין שגשוג להתמיינות של תאי גזע עצביים (NPCs). הוא משיג זאת, בין היתר, על ידי הארכת שלב G1 במחזור התא, ובכך פועל כבלם המונע שגשוג יתר.
התמיינות ונדידת נוירונים: הוא מווסת מסלולים החיוניים להתמיינות נוירונים, הכוונת אקסונים והיצמדות בין-תאית. שיבוש בפעילותו מוביל לעיכוב בנדידת נוירונים ולהתפתחות אקסונלית לא תקינה.
יצירת סינפסות וקישוריות: CHD8 מווסת גנים המעורבים ביצירה ותפקוד של סינפסות. אובדן תפקודו פוגע בפעילות הסינפטית ומוביל לקישוריות-יתר תפקודית במעגלים מוחיים ספציפיים.
משמעות קלינית: תסמונת CHD8 והפרעות נלוות
וריאנטים פתוגניים הטרוזיגוטיים בגן CHD8 גורמים לתסמונת קלינית מזוהה, המכונה "הפרעה נוירו-התפתחותית הקשורה ל-CHD8 עם גדילת-יתר" (CHD8-Related Neurodevelopmental Disorder with Overgrowth, CHD8-NDD).
תסמונת זו מכונה גם "הפרעה התפתחותית אינטלקטואלית עם אוטיזם ומקרוצפליה" (Intellectual Developmental Disorder with Autism and Macrocephaly, IDDAM). התורשה היא אוטוזומלית דומיננטית.
שכיחות של מוטציות מאבדות-תפקוד (Loss-of-Function): רובם המכריע של הווריאנטים הפתוגניים הם כאלה הגורמים לקיצור החלבון (protein-truncating variants, PTVs), המובילים ליצירת חלבון לא-תפקודי או לחלבון המתפרק במהירות.
סוגים אלה כוללים מוטציות nonsense (יצירת קודון סיום מוקדם), frameshift (הזזה או הסטה של מסגרת הקריאה), ומוטציות באתרי שחבור קנוניים.
כמו כן, תוארו מחיקות זעירות (microdeletions) חוזרות ונשנות באזור 14q11.2, הכוללות את הגן כולו.
מרבית הווריאנטים הפתוגניים הם מסוג de novo, כלומר הם אינם עוברים בתורשה מההורים אלא נוצרים באופן ספונטני בתאי הרבייה של אחד ההורים או בשלבים המוקדמים של ההתפתחות העוברית. מאפיין זה טיפוסי להפרעות דומיננטיות חמורות בעלות הופעה מוקדמת.
ההבחנה בין וריאנטים פתוגניים לשפירים היא קריטית. וריאנטים קוטעים (LoF), כגון nonsense, frameshift, ומחיקות של הגן, מסווגים כמעט תמיד כפתוגניים או ככל הנראה פתוגניים, ופועלים במנגנון של חסר הפלואידי עם רמת מהימנות קלינית גבוהה.
לעומת זאת, פרשנות של וריאנטים מסוג missense (החלפה של חומצת אמינו בודדת) היא מאתגרת יותר.
השפעתם יכולה לנוע בין אובדן תפקוד, השפעה דומיננטית-שלילית, או היעדר השפעה כלל.
לפיכך, סיווגם הקליני משתנה (משפיר ועד פתוגני) ורמת המהימנות הקלינית שלהם נמוכה עד בינונית, ולעיתים קרובות דורשת הוכחות תפקודיות כדי לקבוע את משמעותם הקלינית.
וריאנטים פתוגניים מסוג missense זוהו, במיוחד בדומיינים הקריטיים של ההליקאז.
מנגנון פתוגני מרכזי: אי כשירות הטרוזיגוטית (Haploinsufficiency)
מנגנון המחלה העיקרי הוא אי כשירות הטרוזיגוטית, מצב שבו אובדן של אחד משני העותקים של הגן CHD8 מוביל לרמה לא מספקת של חלבון תפקודי (כ-50% מהרמה הנורמלית) הנדרשת לביצוע תפקידיו באופן יעיל.
נראה כי המוח המתפתח רגיש באופן מיוחד למינון המדויק של חלבון CHD8.
רמות נמוכות של חלבון CHD8 מובילות לדיס-רגולציה נרחבת של רשתות גני המטרה שלו.
שיבוש זה כולל הן השפעות ישירות על גנים שאליהם CHD8 נקשר, והן השפעות עקיפות, ואולי אף משמעותיות יותר, על רשת גדולה בהרבה של שינויים שניוניים בגנים המעורבים במסלולים נוירו-התפתחותיים כמו יצירת סינפסות, התמיינות נוירונים והכוונת אקסונים.
מחקרים בתאי גזע אנושיים הראו כי חסר הפלואידי של CHD8 מוביל לעלייה גלובלית בפתיחות הכרומטין ולירידה בקצב הדחף העצבי, פגמים שניתן להציל על ידי ביטוי-יתר של CHD8.
הקשר בין CHD8 לאוטיזם
מחקרים מקיפים שבהם הנבדקים עברו בדיקת אקסום או ריצוף גנום מלא זיהו באופן עקבי את CHD8 כאחד הגנים השכיחים ביותר למוטציות בקרב אנשים עם אוטיזם מסוג סימפלקס (שבו רק אדם אחד במשפחה מאובחן), והוא אחראי לכ-0.5% מכלל מקרי האוטיזם המאובחנים.
נתון זה הופך אותו לאחד הגורמים הגנטיים הבודדים התורמים ביותר להופעת האוטיזם. הקשר הוא בעל מובהקות סטטיסטית גבוהה, כאשר וריאנטים משבשים מסוג de novo שכיחים הרבה יותר בקרב נבדקים אוטיסטים מאשר באחיהם שאינם מאובחנים או באוכלוסיית הביקורת.
אנשים עם וריאנטים פתוגניים ב-CHD8 מציגים תת-סוג של אוטיזם בעל חדירות גבוהה ופרופיל קליני מזוהה, שלעיתים קרובות ניתן להבחין בינו לבין צורות אחרות של אוטיזם.
מאפיינים נוירו-התפתחותיים מרכזיים של הפגיעה בגן:
הפרעה על הספקטרום האוטיסטי: האוטיזם קיים בקרב למעלה מ-80% מהמאובחנים עם פגיעה בגן זה, כאשר המאפיינים המרכזיים הם ליקויים בתקשורת חברתית ובהתנהגויות חזרתיות ומצומצמות. חלק מהמחקרים מצביעים על אתגרים בולטים יותר במוטיבציה חברתית.
מוגבלות שכלית התפתחותית (ID) / עיכוב התפתחותי (DD): מופיעה בכ-80% מהמקרים, ובדרך כלל בדרגת חומרה קלה עד בינונית. עיכובים שפתיים ומוטוריים הם שכיחים.
מאפיינים פיזיים ייחודיים (תסמונת גדילת-יתר):
מקרוצפליה (היקף ראש גדול): מאפיין הדגל של התסמונת, קיים בלמעלה מ-60% מהמקרים, לעיתים קרובות כבר מהלידה. מודלים בחיות אישרו כי הדבר נובע משגשוג-יתר של תאי גזע עצביים.
קומה גבוהה: נצפית בכ-50% מהאנשים.
תווי פנים ייחודיים (דיסמורפיזם): תווי פנים מזוהים הכוללים מצח בולט, מרחק גדול בין העיניים (היפרטלוריזם), גשר אף רחב וסנטר מחודד.
תחלואה נלווית שכיחה:
בעיות במערכת העיכול (GI): שכיחות ביותר (כ-40-60%), כאשר עצירות היא התלונה הנפוצה ביותר.
הפרעות שינה: פוגעות בכ-50-67% מהאנשים, וכוללות קשיי הירדמות ויקיצות לילה תכופות.
CHD8 כ"בקר-על" של רשתות גנים באוטיזם
מחקרי ChIP-seq (Chromatin Immunoprecipitation sequencing) חשפו כי CHD8 נקשר ישירות לאזורי הבקרה של אלפי גנים במוח האנושי המתפתח. באופן מכריע, רשימת גני המטרה של CHD8 מועשרת באופן מובהק בגנים אחרים המהווים גורמי סיכון גבוהים ל-ASD, למשל SCN2A, DLG2, SHANK3, TBR1.
חסר הפלואידי של CHD8 יוצר "אפקט אדווה": הוא גורם לדיס-רגולציה ישירה של גורמי שעתוק ומשני כרומטין אחרים, אשר בתורם מובילים לדיס-רגולציה עקיפה של קבוצה גדולה בהרבה של גנים החיוניים להתפתחות ותפקוד נוירונלי.
מיקום זה מציב את CHD8 בראש היררכיית בקרה, ומסביר כיצד פגם בגן בודד יכול לגרום לפנוטיפ מורכב ורחב-היקף כל כך.
השכיחות הגבוהה של בעיות במערכת העיכול אינה רק תחלואה נלווית מקרית, אלא ככל הנראה תוצאה ישירה של חסר ה-CHD8, אשר תורמת באופן מכניסטי לפנוטיפ הנוירולוגי.
תובנה זו הופכת את בעיות העיכול מסימפטום שיש לנהל, למטרה פוטנציאלית להתערבות טיפולית.
מודלים של עכברים עם חסר ב-Chd8 מדגימים חדירות מעי מוגברת, שינויים במיקרוביום (אוכלוסיית חיידקי המעי), ושינויים בתאי המעי.
שינויים אלה במעי נקשרו לשינויים ביוכימיים במוח (רמות גלוטמט גבוהות) ולחוסר איזון בין עירור ועיכוב (E/I balance) בקליפת המוח הקדם-מצחית.
באופן מרתק, תיקון המיקרוביום בעכברים אלה (למשל, באמצעות תוספת של החיידק Bacteroides uniformis) הצליח להציל חלק מהליקויים ההתנהגותיים. ממצאים אלה מצביעים על מודל שבו הפגם הגנטי גורם לפתולוגיות מקבילות במוח ובמערכת העיכול, והפתולוגיה במעי מחמירה את זו שבמוח דרך "ציר מעי-מוח".
תובנה זו פותחת פתח לאפיקי טיפול חדשניים, שאינם מתמקדים ישירות במערכת העצבים, עבור הפרעה נוירו-התפתחותית המוגדרת גנטית.
הקשר האפשרי לאפילפסיה
פרכוסים הם מאפיין מוכר אך פחות שכיח של תסמונת CHD8-NDD בהשוואה לתסמיני הליבה. מחקרי עוקבה מדווחים על שכיחות הנעה בין כ-10% ל-27%.
סוגי הפרכוסים המדווחים מגוונים ויכולים לכלול פרכוסי חום, פרכוסי ניתוק (absence) ופרכוסים טוניים-קלוניים. לעיתים קרובות, הם מתוארים כאירועים קצרים או מבודדים, ולא כתסמונת אפילפטית חמורה וקשה לטיפול.
בחלק מהמקרים, ניתן למצוא ממצאים לא תקינים בבדיקת EEG (כגון האטה בפעילות הרקע) גם בהיעדר פרכוסים קליניים גלויים.
ניתוח השוואתי עם CHD2
את תפקידו של CHD8 באפילפסיה ניתן להבין טוב יותר בהשוואה לגן אחר מאותה משפחה, CHD2.
וריאנטים פתוגניים ב-CHD2 קשורים באופן חזק לאנצפלופתיות התפתחותיות ואפילפטיות (DEE) קשות עם הופעה מוקדמת, כאשר אפילפסיה היא המאפיין הנוירולוגי הבולט ביותר. ההבדל החד בפרופיל הקליני, למרות ששני הגנים מקודדים לחלבונים המשנים כרומטין, מדגיש את תפקידיהם הייחודיים והבלתי-חופפים במוח המתפתח.
השכיחות והאופי של הפרכוסים בתסמונת CHD8-NDD מרמזים כי אפילפסיה אינה מאפיין ליבה של התסמונת (כפי שהיא במקרה של CHD2), אלא סמן לחוסר יציבות של הרשת העצבית, המתרחש בתת-קבוצה פגיעה של מטופלים.
לו היתה אפילפסיה תוצאה ישירה של אובדן CHD8, סביר שהיינו רואים שכיחות גבוהה יותר ופנוטיפ פרכוסי עקבי יותר.
חסר הפלואידי של CHD8 גורם לדיס-רגולציה נרחבת של רשתות גנים השולטות בהתפתחות, קישוריות ותפקוד נוירונלי.
רשת עצבית שעברה שיבוש התפתחותי כה עמוק היא מטבעה פחות יציבה. אצל חלק מהאנשים, בשל הרקע הגנטי שלהם או גורמים אקראיים אחרים, חוסר יציבות זה עלול לחצות את הסף הנדרש לייצור פרכוסים.
לכן, ניתן לראות בפרכוסים בתסמונת CHD8-NDD תוצאה שניונית של חיווט התפתחותי לקוי, ולא תוצאה של פגם ראשוני בתעלות יונים או במנגנוני העברה סינפטית.
לגן CHD8 תפקיד חשוב בהתפתחות המוח
המחקר על הגן CHD8 סיפק תובנות חסרות תקדים על תת-סוג ספציפי ומוגדר ביולוגית של אוטיזם.
הוא הדגים כיצד חסר הפלואידי בבקר-על אפיגנטי אחד, הפועל כריאוסטט מולקולרי תלוי-הקשר, יכול לגרום לתסמונת נוירו-התפתחותית דומיננטית בעלת חדירות גבוהה, המאופיינת באוטיזם, מוגבלות שכלית וגדילת-יתר.
הפתוגניות של מוטציות ב-CHD8 נובעת מתפקידו כבקר-על, שאובדנו מפעיל מפל היררכי המשבש רשת רחבה של גנים אחרים בסיכון גבוהה לאוטיזם, המעורבים בתהליכים נוירו-התפתחותיים קריטיים.
למרות ריבוי המחקרים שבדקו את הגן, ישנן לא מעט שאלות שנותרו פתוחות ומתוות את כיווני המחקר העתידי לגבי CHD8.
- מהם הגורמים הגנטיים והסביבתיים המשפיעים על חומרת הפנוטיפ?
- מדוע חלק מהנשאים של וריאנטים פתוגניים אינם עומדים בקריטריונים לאבחון אוטיזם?
- כיצד מין ורקע גנטי משפיעים על התוצאות הקליניות?
- מהם תפקידיו המדויקים של CHD8 בסוגי תאים שונים במוח (למשל, נוירונים מעוררים מול מעכבים, אסטרוציטים, אוליגודנדרוציטים, מיקרוגליה) ובשלבי התפתחות שונים?
- האם הפתולוגיה נובעת בעיקר מדיס-רגולציה של שעתוק או משינויים בשחבור ה-RNA?
- אילו מבין השותפים החלבוניים הרבים של CHD8 הם הקריטיים ביותר להתפתחות העצבית?
- האם ניתן למקד התערבות טיפולית בציר מעי-מוח (למשל, באמצעות פרוביוטיקה ספציפית או התערבויות תזונתיות) כדי לשפר תסמינים התנהגותיים?
- האם ניתן לפתח גישות חדשניות, כגון אוליגונוקלאוטידים מסוג antisense או טיפולים מבוססי RNA (כמו SINEUPs), כדי להחזיר את רמות חלבון CHD8 לנורמה ובכך לטפל ישירות בחסר ההפלואידי?
השימוש הגובר והולך בטכנולוגיות של ריצוף ברמת התא הבודד יהיה חיוני למענה על שאלות אלה ולהמשך המחקר הגנטי.
המחקר העתידי, שיסתמך על כלים גנומיים מתקדמים ומודלים ביולוגיים רב-מערכתיים, טומן בחובו הבטחה לא רק להעמקת הבנתנו את תפקידו של בקר-על זה, אלא גם לסלילת הדרך לפיתוח הטיפולים הממוקדים והמבוססים-מנגנון הראשונים עבור פגיעות אפשריות בגן CHD8.
קריאה נוספת: 5 גנים בסיכון גבוה לאוטיזם