הגן AUTS2

הגנים שלנו מתפקדים כספר ההוראות של הגוף, ומכילים את המידע הדרוש לבנייה ולתפעול של כל תא ותא, כולל התאים המרכיבים את המוח האנושי.

בעשורים האחרונים, המחקר המדעי הצליח לשפוך אור על המנגנונים הביולוגיים והגנטיים העומדים בבסיס התפתחות מוחית, ובמיוחד בכל הקשור לאוטיזם.

כידוע, האוטיזם אינו נגרם מגן יחיד, אלא מדובר בתופעה מורכבת שבה מעורבים גנים רבים, שלעיתים פועלים יחד עם גורמים סביבתיים.

כאשר מתרחש שינוי, וריאנט או מוטציה, באחד מהגנים הללו, ההוראות אינן נקראות כראוי, מה שעשוי להוביל להבדלים באופן שבו המוח מתפתח, מעבד מידע ומתקשר עם הסביבה.

חשיבות המחקר הגנטי בהקשר של אוטיזם היא עצומה. המחקר לא רק מעניק להורים שם למצב של הילד.ה ומסיר רגשות אשמה, אלא גם סולל את הדרך להבנה מדויקת יותר של האתגרים הייחודיים של הילד.ה, להתאמת טיפולים מדויקים, ולפיתוח תרופות וגישות טיפוליות עתידיות.

אחד הגנים המרתקים והנחקרים ביותר בהקשר זה במהלך השנים האחרונות הוא הגן AUTS2.

היכרות עם הגן AUTS2

הגן AUTS2, ששמו המלא הוא Autism Susceptibility Candidate 2 ובשמו המדעי הנוסף: Activator of transcription and developmental regulator, הוא גן מרכזי הממלא תפקיד קריטי בהתפתחות התקינה של תאי עצב, נוירונים, במוח ומיקומם הנכון.

הגן ממוקם על כרומוזום 7, באזור המדוייק 7q11.2.

הקשר של הגן לאוטיזם התגלה לראשונה בשנת 2002, כאשר חוקרים זיהו שבר גנטי או טרנסלוקציה מאוזנת, בין כרומוזום 7 לכרומוזום 20 אצל זוג תאומים זהים שאובחנו עם אוטיזם.

השבר הגנטי הזה קטע את רצף הגן AUTS2, מה שהוביל את החוקרים להבנה שפגיעה בפעילותו משפיעה ישירות על הופעת תסמינים אוטיסטיים.

משמעות שמו של הגן נגזרת בדיוק מתגלית זו, הוא סומן עוד לפני שנים רבות כמועמד מרכזי להתפתחות אוטיזם.

תפקיד הגן בהתפתחות המוח

בכדי להבין את השפעת הגן, עלינו לצלול אל תוך תהליך בניית המוח כבר בשלב העוברי.

הגן AUTS2 משמש כבקר, רגולטור, מרכזי המנצח על מספר תהליכים קריטיים במערכת העצבים המרכזית.

ראשית, הגן שולט על תהליך יצירת הנוירונים והבשלתם.

הוא עושה זאת על ידי ויסות התבטאות של גנים רבים אחרים בגרעין התא.

הוא פועל כחלק מקומפלקס חלבוני בשם PRC1, אשר משנה את תפקודו מדיכוי של גנים להפעלה אקטיבית שלהם, במיוחד גנים הדרושים להתפתחות תקינה של המוח.

מעבר לתפקידו בגרעין, AUTS2 פועל גם בציטופלזמה שהיא נוזל התא, שם הוא מווסת את שלד התא המסייע לנוירונים לנדוד למקומם המדויק במוח המתפתח.

בנוסף, הגן חיוני ליצירת שלוחות עצביות המוכרות בשם המדעי אקסונים ודנדריטים, שהם אותם כבלים המקשרים בין תאי העצב.

הגן גם מווסת את יצירת הסינפסות, שהן נקודות המפגש והתקשורת בין הנוירונים, ומגביל את יצירתן של סינפסות מעוררות במוח הקדמי, צעד הכרחי לשמירה על איזון נכון בין עירור ועיכוב בפעילות המוחית.

חוסר איזון זה נחשב לאחד המנגנונים המרכזיים שבבסיס האוטיזם.

מחקרים מהשנים האחרונות אף מראים כי AUTS2 פועל כחלבון הקושר גם DNA ו-RNA, מה שמאפשר לו לשלוט על עיבוד גנטי בשלבים קריטיים של יצירת תאי אב עצביים.

היכן AUTS2 פועל ומדוע זה חשוב?

הגן AUTS2 מתבטא כלומר, פעיל ומייצר חלבונים, באזורים ספציפיים ומרכזיים במוח המתפתח, בפרט במוח הקדמי, בקליפת המוח, ובאזורים האחראיים על זיכרון ולמידה כמו הגירוס המשונן בהיפוקמפוס.

אזורים אלו אחראים על תפקודים קוגניטיביים גבוהים, התנהגות חברתית, למידה וויסות רגשי.

הגן מייצר שני סוגים עיקריים של חלבונים או איזופורמים. גרסה ארוכה, המורכבת מ-19 אקסונים, וגרסה קצרה שמתחילה מנקודה מאוחרת יותר בגן – אקסון 9.

מחקרים חשפו חלוקת תפקידים מתוחכמת ומרתקת, כאשר הגרסה הארוכה פעילה בשלבים המוקדמים של התפתחות העובר וקובעת את גורל התאים להפוך לנוירונים, בעוד הגרסה הקצרה מופעלת רק בשלב מאוחר יותר ואחראית על הבשלתם של הנוירונים.

פעילות משולבת ורציפה זו קריטית ופגיעה בהתבטאות הגרסה הקצרה נמצאה קשורה ישירות לקשיים חברתיים וקוגניטיביים משמעותיים.

מוטציות ב-AUTS2

לאורך השנים התגלו מגוון רחב של שינויים גנטיים הגורמים לתסמינים מגוונים בקרב ילדים ומבוגרים המאובחנים עם פגיעה ב-AUTS2.

החוקרים חשפו סוגים רבים של מוטציות גנטיות, החל ממחיקות (Deletions) של מקטעים גדולים של הגן או הכפלה שלהם (Duplications), ועד לשינויים בנקודה בודדת ברצף (SNVs), כגון מוטציות חסר (Nonsense) ומוטציות הגורמות להזזת מסגרת הקריאה.

ברוב המכריע של המקרים ולפחות 80%, המוטציה אינה מורשת מההורים אלא נוצרת באופן אקראי וחדש בתא הזרע, בביצית או בשלבי ההריון המוקדמים ולכן מוכרת כמוטציה דה-נובו.

לסוג המוטציה ולמיקומה יש השפעה דרמטית על התפתחות המוח של העובר.

מוטציות המתרחשות בחלק האחורי של הגן, אקסונים 9-19, פוגעות בייצור של הגרסה הקצרה של החלבון, ולרוב מקושרות לפגיעה קלינית וקוגניטיבית חמורה יותר.

לעומת זאת, מחיקות הפוגעות רק בגרסה הארוכה יכולות לגרום לעיכוב התפתחותי מתון יותר.

המוטציות מובילות לירידה ביצירת נוירונים ולפגיעה ביצירת הקשרים ביניהם, מה שמשבש את החיווט התקין של המוח.

תסמונת AUTS2 מגוונות מאד

ריבוי השינויים בגן הובילו להגדרת מצב רפואי ייחודי המכונה תסמונת AUTS2.

חשוב להדגיש כי קיימת שונות מהותית בין הילדים המאובחנים עם התסמונת, כאשר אפילו בקרב ילדים עם מוטציה זהה עשויים להופיע תסמינים שונים ורמות חומרה שונות.

התסמינים המרכזיים כוללים:

היבטים התפתחותיים וקוגניטיביים: כ-95% מהילדים שהיו במעקב במסגרת מחקרים סובלים מעיכוב התפתחותי כללי.

מוגבלות שכלית מופיעה בקרב כ-81% מהילדים, ורמתה נעה מלקויות למידה גבוליות ועד למוגבלות שכלית חמורה. עיכוב משמעותי בדיבור הוא נפוץ מאוד.

הפרעות התנהגות ותקשורת: אוטיזם או מאפיינים אוטיסטיים מופיעים בחלק ניכר מהילדים, כאשר 57% מהילדים שהשתתפו במחקר אירופאי עדכני הציגו מאפיינים אוטיסטים ו-29% קיבלו אבחנה רשמית.

בנוסף, קיימת שכיחות גבוהה מאוד, כ-71%, של הפרעות קשב וריכוז והיפראקטיביות, וכן תנועות סטריאוטיפיות והתנהגות כפייתית.

למרות הפרעות התקשורת, ילדים רבים מתוארים כבעלי אופי שמח, חברותי ונוח.

מאפיינים פיזיים ונוירולוגיים: מיקרוצפליה שכיחה בקרב 36%-60% מהילדים, ולעיתים הופכת בולטת יותר עם הגיל. תכונות פנים אופייניות עשויות לכלול גבות מקושתות, עיניים מרוחקות מעט עם נטייה כלפי מטה, עפעפיים צנוחים, קצה אף בולט, פה צר וסנטר קטן.

כמו כן, נפוצים קשיי האכלה בינקות ובעיות בטונוס השרירים כמו היפוטוניה שמשמעותה חולשת שרירים, או היפרטוניה שהיא נוקשות יתר של השרירים.

הגן AUTS2 נחקר רבות לאורך השנים

מחקרים רחבי היקף שבוצעו באירופה בקרב עשרות משפחות חשפו כי קיימים אזורים חמים בגן שמועדים יותר למוטציות גנטיות.

המחקרים הראו כי למוטציות שפוגעות בשני האיזופורמים של הגן, הקצר והארוך, יש קשר מובהק להופעת מראה פנים ייחודי ומיקרוצפליה, לעומת מוטציות הפוגעות רק בגרסה הארוכה שנקשרו יותר לבעיות התנהגות קשות.

מודלים של עכברים ודגי זברה חיזקו את ההבנה שחוסר בגן פוגע בהתפתחות קליפת המוח.

מחקר חדשני ומרתק שנערך בדגים חשף מנגנון הורשה אימהית לא גנטי.

החוקרים מצאו שביטוי הגן AUTS2 בביצית של האם לפני ההפריה קובע את מסלול ההתפתחות העצבית של העובר.

פגיעה בגן אצל האם הובילה לכך שהצאצאים הציגו התנהגות חרדתית וקושי בזיהוי סביבה חדשה, גם אם הצאצא עצמו נשא גן תקין.

באחת מפריצות הדרך האחרונות, החוקרים לקחו תאי גזע אנושיים שמהם נמחק הגן AUTS2 ויצרו מהם במעבדה מיני-מוחות המוכרים בשם המדעי אורגנואידים של המוח.

החוקרים גילו כי ללא הגן, תאי הגזע התקשו להפוך לנוירונים.

במקום זאת, המערכת התבלבלה והחלה לייצר כמות עצומה של תאים הדומים לתאי מקלעת הדמים שהם תאים אפיתליאליים קובייתיים, המרכיבים מבנה בחדרי המוח האחראי לייצור והפרשת נוזל המוח והשדרה.

התגלה כי הגן AUTS2 פועל באופן רגיל כבלם של מסלול התפתחותי עוצמתי שנקרא מסלול ה-WNT.

ללא הגן, המסלול הופעל ביתר שאת ומנע יצירת נוירונים.

בצורה מדהימה, כשהחוקרים הוסיפו תרופה המעכבת את מסלול ה-WNT, הם הצליחו למנוע את הייצור השגוי של תאים ולהחזיר חלק מהייצור התקין של הנוירונים באורגנואידים.

הקשר להפרעות נוירו-התפתחותיות נוספות

כפי שהסברנו, הפגיעה ב-AUTS2 אינה מובילה רק לאוטיזם.

העובדה שהגן מווסת צמתים מרכזיים בהתפתחות המוח מסבירה מדוע הוא מקושר למניפה רחבה של אבחנות מהותיות אחרות.

רוב המאובחנים סובלים ממוגבלות שכלית כלשהי. השילוב של אוטיזם ו-ADHD שכיח מאוד, מה שמצביע על כך שהגן קשור למעגלים מוחיים המעורבים בוויסות רגשי וקשבי.

בנוסף, בכ-12% עד 20% מהמקרים מתפתחת אפילפסיה, לצד עדויות לשינויים בפעילות החשמלית של המוח, כלומר EEG לא תקין גם ללא פרכוסים נראים לעין, המהווה עדות לפגיעה במאזן של עירור ועיכוב חשמלי במוח.

מהלך חיים עם תסמונת AUTS2

עבור הורים שקיבלו זה עתה תוצאה של בדיקה גנטית המעידה כי לילד.ה יש מוטציה ב-AUTS2, לרוב לאחר בדיקת אקסום או בדיקת צ'יפ גנטי, המשמעות עשויה להיות מאתגרת רגשית אך גם מביאה הקלה מסוימת מעצם קבלת תשובה ברורה.

חשוב מכל לזכור כי התסמונת אינה נגרמת בגלל משהו שההורים עשו או לא עשו לפני או במהלך ההריון.

מאחר שהמוטציה ברוב מוחלט של המקרים היא מוטציה טריה וחדשה, הסיכוי להישנות של המצב בילד נוסף נמוך מאוד ועומד על 1%-2%.

עם זאת, במידה ואחד ההורים הוא נשא של המוטציה, מה שקורה לעיתים במקרים הקלים יותר, הסיכוי להוריש אותה לעובר הוא 50%.

בכל מקרה, כתמיד, מומלץ מאוד לפנות לייעוץ גנטי מסודר במסגרת קופת החולים או באופן פרטי, לפני הרחבת המשפחה בכדי לשקול בדיקות מתאימות לתכנון הריון.

מבחינה מעשית, אבחנה של AUTS2 מאפשרת להורים ולמטפלים של הילד.ה לעבור מטיפול מגשש לניהול רפואי וחינוכי מסודר וממוקד.

הילדים שאובחנו עם התסמונת יזדקקו למעקב התפתחותי רציף, טיפולים תומכים כמו קלינאות תקשורת, ריפוי בעיסוק ופיזיותרפיה, וכן להתאמת מסגרת חינוכית תומכת.

בנוסף, האבחנה מחייבת בדיקות שגרתיות לשלול או לטפל בבעיות נלוות כמו קשיי אכילה בינקות, בעיות בלב הדורשות לרוב בדיקת אקו-לב תקופתית ומעקב אחר התפתחות אחוזוני הגובה ומידת הראש.

לאן מועדות פני המדע?

למרות הידע הרב שהצטבר אודות הגן, המדע עדיין רחוק מלפענח את כל הסודות של AUTS2, אך המחקר נמצא בתנופה מתמדת לאורך השנים האחרונות.

כיווני המחקר העתידיים מתמקדים במספר אפיקים:

פענוח מסלולי איתות תאיים כפוטנציאל לטיפול: ההבנה שהגן מדכא את מסלול ה-WNT פותחת דלת לפיתוח טיפולים גנטיים ממוקדים, שעשויים לתקן את המסלולים המשובשים במוח גם לאחר הלידה, כפי שנעשה כיום במודלים של תאים.

חקר מנגנוני ה-RNA: ההבנה ש-AUTS2 לא רק פועל על גבי ה-DNA אלא קושר ישירות RNA, משנה את התמונה על האופן שבו הוא מסנכרן את יצירת החלבונים בתאי עצב חדשים.

השפעות אימהיות מוקדמות: התגליות על כך שפעילות הגן בביצית האם לפני ההפריה חשובה לעיצוב התנהגות הילד פותחת שדה מחקר חדש על אופן העברת מידע לא גנטי מדור לדור בהפרעות נוירו-התפתחותיות.

כיוונים אלו ישפרו בעתיד את יכולת האבחון המוקדם וישכללו את ההבנה שלנו לגבי המנגנונים המורכבים היוצרים אוטיזם.

הגן AUTS2 מוכר מזה שנים כאחד הגנים הבולטים והמסקרנים ביותר המעורבים בהתפתחות המוח ובאוטיזם.

בעוד שמוטציה בגן זה מובילה לקשת רחבה מאוד של אתגרים התפתחותיים, קוגניטיביים והתנהגותיים, הידע המצטבר הולך ומתרחב בקצב חסר תקדים.

מהתגלית הראשונה בתאומים זהים, דרך חקר מנגנוני הבקרה המורכבים שלו בתוך גרעין התא, ועד למודלים חלוציים במיני-מוחות במעבדה, כאשר קהילת המדע העולמית מחויבת לפיצוח פעולתו של הגן.

עבור הורים לילדים אוטיסטים ואנשי מקצוע, אבחון של מוטציה ב-AUTS2 הוא תחילתו של מסע הדורש גישה רב-מערכתית, מעקב רפואי קפדני וטיפול תומך המותאם אישית לילד.ה.

למרות האתגרים, הבנה מעמיקה של הפרופיל הקליני מאפשרת בניית מסגרת תומכת אופטימלית לילד.ה, במקביל לתקווה שמציעות פריצות הדרך המדעיות של העתיד הקרוב.

קריאה נוספת: 5 גנים אחראיים ל-4% מסך מקרי האוטיזם