רשימת הגנים שהקשר שלהם לאוטיזם מבוסס היטב גדלה מ־72 ל־253.
כך עולה מסדרה של שלושה מאמרים שפרסם צוות חוקרים בינלאומי בין אוגוסט לספטמבר 2026. המאמרים פורסמו כמאמרים מוקדמים, כלומר טרם עברו ביקורת עמיתים, וייתכן שחלק מהנתונים ישתנו בגרסה הסופית.
מעבר למספר עצמו, המחקר מנסה לענות על שאלה שמעסיקה הורים ואנשי מקצוע, מדוע שינויים בגנים שונים קשורים לתמונות התפתחותיות שונות כל כך, ומדוע אוטיזם מופיע פעמים רבות לצד אבחנות אחרות?
בין החתומים על המאמר הראשי נמצאים גם שני חוקרים מישראל. גל מאירי, מהמחלקה לפסיכיאטריה של הילד והמתבגר במרכז הרפואי סורוקה, ועידן מנשה, מהמחלקה לאפידמיולוגיה באוניברסיטת בן־גוריון.
שניהם פועלים במסגרת המרכז הלאומי לחקר האוטיזם ע"ש עזריאלי בבאר שבע.
מה השתנה מאז 2022?
ב־2022 פרסם אותו צוות, במסגרת קונסורציום ריצוף האוטיזם, מחקר שזיהה 72 גנים בעלי קשר מובהק לאוטיזם.
המחקר, שהתפרסם בכתב העת Nature Genetics, נשען על ניתוח שינויים גנטיים נדירים אצל כ־20 אלף אנשים אוטיסטים.
המחקר החדש ניתח נתונים של 62,429 אנשים אוטיסטים, פי שלושה בערך. הנתונים הגיעו ממאגרי מחקר גדולים וגם מבדיקות שבוצעו במעבדה קלינית. החוקרים השתמשו בריצוף אקסום, בדיקה שקוראת רק את החלקים ב־DNA שמכילים הוראות לייצור חלבונים.
הגידול ברשימה אינו מעיד שהאוטיזם הפך לנפוץ יותר או שהגנטיקה שלו השתנתה. הוא נובע בעיקר מגודל המדגם: ככל שבודקים יותר אנשים, אפשר לבסס קשרים שבמחקרים קטנים יותר לא הגיעו למובהקות.
החוקרים השתמשו באותו סף סטטיסטי מחמיר שבו השתמשו ב־2022, ולכן ההשוואה בין 72 ל־253 הוגנת. ברמת ביטחון כזו, שיעור הגנים שנכללו ברשימה בטעות צפוי להיות נמוך מאחד לאלף.
מה זה בעצם גן הקשור לאוטיזם?
גן הקשור לאוטיזם אינו מתג שמדליק או מכבה אוטיזם. הכוונה לגן ששינויים נדירים בו מופיעים אצל אנשים אוטיסטים בשכיחות גבוהה בהרבה מהצפוי. שינוי כזה מעלה את הסבירות לאוטיזם, אבל בדרך כלל אינו קובע אותה לבדו.
אצל רוב האנשים האוטיסטים אין שינוי גנטי יחיד שמסביר את האוטיזם. חלק ניכר מהמרכיב התורשתי נובע משינויים גנטיים נפוצים, שלכל אחד מהם השפעה זעירה ומשינויים שעוברים מההורים.
לצד זה, אצל מיעוט לא מבוטל מהאוטיסטים נמצא שינוי יחיד בעל השפעה גדולה, ועל כך נסביר בהמשך.
לא כל הגנים פועלים באותו אופן
החוקרים בדקו איך 253 הגנים קשורים לאבחנות נוספות כמו: הפרעות התפתחותיות, סכיזופרניה, אפילפסיה והפרעה דו־קוטבית. לפי דפוסי החפיפה, הגנים התחלקו לשישה אשכולות, שאפשר לקבץ לשתי קבוצות רחבות.
גנים ספציפיים יותר לאוטיזם
בקבוצה זו שכיחים יותר גנים שמעורבים בבניית סינפסות, נקודות המפגש שבהן תאי עצב מעבירים אותות זה לזה.
בגנים הקשורים לאוטיזם בלבד, או לאוטיזם ולסכיזופרניה, נמצאו פחות שינויים גנטיים חדשים, כאלה שלא עברו מההורים, מאשר בגנים הקשורים למגוון רחב של מצבים.
גנים הקשורים למגוון רחב של מצבים נוירו־התפתחותיים
בקבוצה זו שכיחים יותר גנים שמווסתים את ביטוי הגנים, כלומר קובעים אילו הוראות גנטיות יופעלו ומתי.
מאמר נלווה בדק באילו תאי עצב ובאיזה שלב התפתחותי הגנים פועלים. לפי הממצאים, 253 הגנים מתכנסים לשלושה תהליכים מרכזיים: בקרה על ביטוי גנים, התפתחות המבנה של תאי העצב, והעברת אותות בסינפסות.
ההשפעה הגנטית מרוכזת בכמה סוגים של תאי עצב צעירים, שנמצאים עדיין בשלבי התפתחות.
גם כאן נמצא הבדל בין שתי הקבוצות. גנים ספציפיים לאוטיזם נוטים להיות קשורים לאינטרנוירונים לא בשלים, תאי עצב שתפקידם העיקרי לבלום ולווסת את פעילות הרשת.
הגנים הקשורים למגוון מצבים קשורים יותר לנוירונים מעוררים, שמעבירים את האותות קדימה.
המחקר הראשי בחן גם מאגרי מידע של מאות אלפי אנשים מהאוכלוסייה הכללית בבריטניה ובארה"ב. התברר שחלק מהגנים הקשורים לאוטיזם משפיעים גם על מערכות אחרות בגוף.
בניתוח משולב עם נתונים של 26,109 אנשים עם הפרעות התפתחותיות זוהו 497 גנים שמשפיעים על ההתפתחות. בסך הכול נשען המחקר על נתונים של יותר ממיליון וחצי בני אדם.
מה אפשר ללמוד על קצב ההתפתחות?
החוקרים השוו בין ילדים שנשאו שינוי נדיר בגן מכל אחת משתי הקבוצות. ילדים שנשאו שינוי בגן הקשור למגוון רחב של מצבים נטו להציג יותר עיכובים התפתחותיים, ופחות מהם הגיעו לאבני דרך התפתחותיות, בהשוואה לילדים שנשאו שינוי בגן ספציפי יותר לאוטיזם.
זה הבדל סטטיסטי בין קבוצות ולא תחזית עבור ילד מסוים. מארק דיילי, ממובילי המחקר ומנהל שותף של התוכנית לגנטיקה רפואית ואוכלוסייתית במכון ברוד של MIT והרווארד, אמר שהאשכולות מלמדים על הסתברות אבל אינם מנבאים. לדבריו: "אנחנו עדיין לא בשלב שבו תוצאה גנטית של אדם מסוים יכולה לחזות במדויק את מסלול ההתפתחות שלו" הוסיף.
במילים אחרות, את הצרכים וההתקדמות של כל ילד יש להעריך לפי מצבו בפועל, ולא לפי הממצא הגנטי.
שינויים גנטיים חדשים: מעטים, אבל משמעותיים
המאמר השלישי בסדרה עסק בשינויים גנטיים חדשים המוגדרים בשפה המקצועית דה-נובו, כלומר שינויים שנמצאים אצל הילד אך לא אצל אף אחד מהוריו.
החוקרים ניתחו נתונים של 38,680 משפחות שבהן נבדקו הילד האוטיסט ושני הוריו.
אלה עיקר הממצאים:
- כ־7% מהאנשים האוטיסטים נושאים שינוי חדש בעל השפעה גדולה, כזה שמעלה את הסיכוי לאוטיזם פי חמישה ויותר.
- רוב השינויים האלה אינם מובילים לאוטיזם בכל מקרה. בלשון מקצועית, החדירות שלהם חלקית כך שאותו שינוי יכול להופיע אצל אנשים שונים עם תמונה התפתחותית שונה מאוד, ולעתים גם בלי אוטיזם.
- מאות גנים תורמים לתמונה, אבל מחצית מהתרומה של השינויים החדשים מרוכזת ב־15 גנים בלבד. רובם קשורים למצבים נוירו־התפתחותיים מורכבים.
- השינויים בעלי ההשפעה הגדולה ביותר נמצאים בעיקר בגנים רגישים, כאלה שכמעט אינם משתנים באוכלוסייה הכללית. חמישית מהגנים הרגישים ביותר אחראית לכ־90% מהתרומה של השינויים החדשים.
בסך הכול, השינויים החדשים מסבירים כ־3.4% מההבדלים בין אנשים בסיכוי לאוטיזם. המספר הזה אינו מתאר כמה אנשים אוטיסטים נושאים שינוי כזה ואינו אומר שהשאר אינו גנטי.
הוא משקף את העובדה שרוב המרכיב התורשתי של האוטיזם נובע ממקורות אחרים, ובהם שינויים נפוצים ושינויים שעוברים מההורים.
25% מהגנים עדיין לא התגלו
למרות הגידול ברשימת הגנים שבסיכון ברור לכולם כי התמונה עדיין חלקית. לפי המודל של החוקרים, כרבע מהגנים בעלי קשר חזק לאוטיזם טרם זוהו.
המודל מראה גם שקצב הגילוי תלוי במי שנכלל במחקרים, כאשר גנים חדשים יתגלו מהר יותר אם ייכללו בניתוחים יותר אנשים אוטיסטים עם מוגבלות שכלית.
מריה שחרור, חוקרת מדעי המוח מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת טקסס בדאלאס, שלא השתתפה במחקר, אמרה שזה ממצא מעשי לתכנון מחקרים עתידיים.
לדבריה, לרוב האנשים האוטיסטים עדיין אין הסבר של שינוי גנטי נדיר. לכן צריך להמשיך לבנות מאגרי מידע גדולים, לבחון את הקשר בין גנים לסביבה ולהגדיל את הגיוון במוצא של המשתתפים.
המספר 253 אינו רשימה שמסבירה כל אדם אוטיסט. הוא מסמן התקדמות ביכולת לזהות קשרים בין שינויים גנטיים להתפתחות המוח.
השלב הבא הוא להבין כיצד השינויים האלה קשורים להבדלים בין אנשים אוטיסטים ומה עדיין אי אפשר להסיק מהם.
סיכום
האם המחקר אומר שאוטיזם נעשה נפוץ או גנטי יותר? ממש לא. מספר הגנים עלה משום שהטכנולוגיה התפתחה ונבדקו הרבה יותר אנשים ולא משום שהביולוגיה השתנתה.
ילד שעבר בדיקת צ'יפ גנטי לפני כמה שנים והתוצאה היתה תקינה, כדאי לבדוק שוב? יתכן בהחלט שכן.
הידע על גנים הקשורים לאוטיזם מתעדכן, וביצוע בדיקת אקסום מקיפה ועכנית עשוי להעלות ממצא שלא זוהה בזמנו על ידי בדיקה גנטית קודמת.
בהחלט כדאי לשאול את היועץ הגנטי או את המכון שביצע את הבדיקה האם אפשר לנתח מחדש את הנתונים.
ואם הילד עבר בדיקה גנטית ונמצאה פגיעה באחד הגנים שברשימה, מה זה אומר לגבי הילד? המשמעות תלויה בסוג השינוי ובאופן שבו המעבדה סיווגה אותו.
גם כשהשינוי נחשב כגורם משמעותי לאוטיזם, הוא אינו מנבא את מסלול ההתפתחות של הילד. ההערכה של צרכיו וההחלטות על טיפול צריכות להתבסס על מצבו של הילד בפועל.
הנתונים החדשים הם חלק חשוב של מחקר בסיסי, שמרחיב את ההבנה של הביולוגיה של אוטיזם וכפי שכתבנו, המחקר בתחום הגנטי חייב להמשך.
קריאה נוספת: עכשיו זה רשמי – האוטיזם גנטי!