אחת השאלות המרתקות והמורכבות ביותר המעסיקות הורים וחוקרים כאחד היא מדוע אוטיזם שכיח פי ארבעה בקרב בנים לעומת בנות.
למרות שבשנים האחרונות נראה כי הפער המגדרי באבחון אוטיזם מצטמצם, הרי שמחקר רחב היקף וחסר תקדים שפורסם בחודש פברואר 2025, והתבסס על ניתוח גנטי של 47,061 אנשים עם אוטיזם, ניסה לשפוך אור על התעלומה הזו ולבדוק האם התשובה טמונה בהבדלים גנטיים בין המינים.
המטרה המרכזית של המחקר היתה להבין האם שינויים גנטיים נדירים, המתרחשים בתוך ה-DNA, משפיעים באופן שונה על בנים ועל בנות, והאם הבדלים אלו הם שמסבירים את הפער בשכיחות האבחון.
כדי לעשות זאת, החוקרים לא הסתכלו רק על כמות המוטציות, אלא על המושג המקצועי שנקרא חבות, או באנגלית Liability, המהווה מדד לסך כל הגורמים המגדילים את הסיכוי של אדם לקבל אבחנה.
כדי להבין את המחקר, חשוב להסביר מהי אותה חבות גנטית. דמיינו שקיימת סקאלה או מנעד של נטייה לאוטיזם באוכלוסייה הכללית, שבה לכל אחד מאיתנו יש מיקום מסוים.
אדם יאובחן עם אוטיזם רק אם הוא חוצה רף מסוים באותה סקאלה. תיאוריה רווחת בעבר גרסה כי לבנות יש סף הגנה גבוה יותר, כלומר שהן זקוקות למטען גנטי כבד יותר כדי לחצות את הרף ולהיות מאובחנות כאוטיסטיות.
המחקר הנוכחי ביקש לבחון האם המוטציות הגנטיות עצמן הן חזקות יותר או בעלות השפעה רבה יותר אצל מין אחד לעומת השני, או שמא ההבדל נעוץ רק בגובה הסף הנדרש לאבחנה.
החוקרים התמקדו בשני סוגים עיקריים של שינויים גנטיים נדירים.
הסוג הראשון הוא מוטציות דה-נובו, שהן מוטציות חדשות המופיעות אצל הילד אך אינן קיימות אצל ההורים.
הסוג השני הוא וריאנטים תורשתיים נדירים, העוברים מההורים לילדים.
בתוך קבוצות אלו, הם בחנו במיוחד שינויים שגורמים לשיבוש משמעותי בהוראות הייצור של החלבונים בגוף, מה שמכונה וריאנטים קוטעי חלבון או PTVs, וכן שינויים מסוג מיסנס, שהם מעין "שגיאות כתיב" גנטיות שעלולות לשנות את תפקוד החלבון.
ניתן לדמות זאת למתכון לעוגה. וריאנט קוטע חלבון הוא כמו דף שנקרע מהספר באמצע המתכון, בעוד וריאנט מיסנס הוא כמו החלפת המילה "סוכר" במילה "מלח", כך שהעוגה תצא שונה מאוד מהמתוכנן.
המחקר התנהל באמצעות ניתוח נתונים משני מאגרי מידע גנטיים עצומים: מאגר SPARK ומאגר ASC.
החוקרים השתמשו בשיטות סטטיסטיות מתקדמות כדי להשוות בין בנים ובנות עם אוטיזם לבין אחיהם ואחיותיהם שאינם על הרצף.
אחת התוצאות המרכזיות והחשובות ביותר שהתגלו היא שלמרות שבפועל רואים אצל בנות עם אוטיזם יותר מוטציות נדירות מאשר אצל בנים, הרי שברמת החבות כלומר, עוצמת ההשפעה של כל מוטציה כזו, אין הבדל משמעותי בין המינים.
המשמעות היא שמוטציה ספציפית שמופיעה אצל ילד ומוטציה דומה המופיעה אצל ילדה, "דוחפות" את שניהם באותה עוצמה לאורך הסקאלה לכיוון הרף של האבחנה.
ממצא מרתק נוסף נוגע לקשר שבין אוטיזם לבין קשיים נלווים כמו מוגבלות שכלית או עיכוב מוטורי.
המחקר מצא כי בנות המאובחנות עם אוטיזם נוטות לסבול יותר מקשיים קוגניטיביים או מוטוריים בהשוואה לבנים.
החוקרים גילו כי המוטציות הנדירות שנבחנו במחקר הן בעלות השפעה חזקה במיוחד על התפתחותם של קשיים אלו.
למעשה, המחקר הראה כי המוטציות הנדירות הללו כשלעצמן לרוב אינן מספיקות כדי לגרום לאוטיזם טהור, אך הן בהחלט מספיקות כדי לחצות את הרף הגנטי המוביל לקשיים קוגניטיביים או קשיים מוטוריים.
זהו הסבר אפשרי לכך שבנות עם יכולות קוגניטיביות טיפוסיות נוטות פחות לקבל אבחנה של אוטיזם, אולי כי הן מצליחות למסך ולהסוות את התסמינים טוב יותר או כי הקריטריונים לאבחון מוטים לטובת המצג הגברי.
החוקרים העמיקו ובחנו קבוצה מיוחדת של גנים הידועים כבעלי קשר חזק במיוחד לאוטיזם, המכונים לעיתים גני SFARI.
נמצא כי המוטציות שמתרחשות בגנים הללו הן אלו שמובילות להבדל הנראה לעין בכמות המוטציות בין בנים לבנות.
כלומר, כשמסתכלים רק על הגנים הכבדים הללו, רואים שהם אלו שגורמים לבנות עם אוטיזם להיראות כבעלות מטען גנטי כבד יותר, אך גם כאן, ההשפעה של המוטציה עצמה על המוח ועל ההתנהגות דומה מאוד בין בנים לבנות.
המחקר גם שלל את האפשרות שגנים המתבטאים בצורה שונה במוח הגברי לעומת הנשי הם האחראים העיקריים לפערים בין המינים באוטיזם.
בנוסף לבחינת הילדים, המחקר בדק גם את ההורים וגילה כי לאמהות של ילדים עם אוטיזם יש נטייה לשאת יותר וריאנטים גנטיים נדירים ומזיקים מאשר לאבות, וזאת למרות שהאמהות עצמן אינן מאובחנות עם אוטיזם.
ממצא זה מחזק שוב את הרעיון של סף ההגנה הנשי, לפיו נשים יכולות לשאת מטען גנטי משמעותי מבלי לחצות את הרף שמוביל לאבחנה קלינית של אוטיזם, בעוד שאצל בנים אותו מטען בדיוק עלול להספיק כדי להוביל לאבחנה.
עם זאת, החוקרים מדגישים כי כשמדובר בווריאנטים שעוברים בתורשה, עוצמת ההשפעה שלהם על הילד נותרת דומה, ללא קשר לשאלה אם הם הגיעו מהאמא או מהאבא.
המחקר מלמד אותנו שגנטיקה של אוטיזם היא פאזל מורכב שבו וריאנטים נדירים הם רק חלק מהתמונה.
הממצא המרכזי שקובע כי השפעת המוטציות דומה בין המינים, מצביע על כך שהסיבה לכך שיש יותר בנים עם אוטיזם אינה קשורה לכך שהמוטציות פועלות אחרת בגוף הגברי, אלא ככל הנראה לכך שהסף הביולוגי או האבחוני אצל בנות הוא גבוה יותר.
המוטציות הללו קשורות באופן הדוק לא רק לאוטיזם אלא גם להתפתחות הכללית, ובמיוחד ליכולות קוגניטיביות ומוטוריות.
עבור הורים, הבנה זו מדגישה שהאבחנה של הילד או הילדה היא תוצאה של שילוב גורמים רבים, ושהגנטיקה הנדירה שנמצאת לעיתים בבדיקות אקסום היא רק פיסה אחת במערכת שלמה הכוללת גם גורמים גנטיים נפוצים יותר וגם גורמים סביבתיים.
ההבנה שמוטציות נדירות כשלעצמן אינן גורמות תמיד לאוטיזם מסבירה מדוע לעיתים אנו רואים ילדים עם אותה מוטציה בדיוק המציגים מאפיינים שונים מאוד זה מזה.
זה כמו שתי ספינות המפליגות בים: המוטציה היא כמו משב רוח חזק. אם הספינה כבר עמוסה במטען אחר (חבות גנטית נוספת), הרוח עלולה להסיט אותה מהמסלול ולגרום לה לחצות את רף האבחנה.
אם הספינה קלה ויציבה יותר (סף גבוה או חבות נמוכה), היא עשויה להמשיך בדרכה למרות הרוח החזקה.
המחקר הנוכחי הוכיח שהרוח נושבת באותה עוצמה על שני המינים, והשוני נמצא במבנה הספינה עצמה או בגובה הגלים שהיא מסוגלת לשאת לפני שתשנה את מסלולה.
החוקרים עונים לשאלות
מדוע מאבחנים פי 4 יותר בנים מאשר בנות על הרצף האוטיסטי?
זוהי שאלת המפתח של המחקר. המקורות מסבירים כי הפער נובע ככל הנראה ממודל סף החבות. לפי מודל זה, לכל אדם יש רמת נטייה (חבות) גנטית מסוימת לאוטיזם, אך רק מי שחוצה רף מסוים יקבל אבחנה. המחקר מציע שלבנות יש סף אבחוני גבוה יותר, כלומר הן זקוקות ל"מטען" גנטי כבד יותר כדי להציג תסמינים שיביאו לאבחנה קלינית.
האם מוטציה גנטית חזקה יותר אצל בנים לעומת בנות?
התשובה המפתיעה היא לא. המחקר מצא כי גודל ההשפעה של שינויים גנטיים נדירים על סקאלת החבות אינו שונה משמעותית בין המינים. המשמעות היא שמוטציה ספציפית דוחפת ילד וילדה לכיוון הרף באותה עוצמה בדיוק, והשוני הוא רק בגובה הרף שעליהם לעבור.
אם ההשפעה דומה, מדוע לבנות עם אוטיזם יש יותר מוטציות מאשר לבנים?
זהו בדיוק הראי של סף ההגנה הנשי. מאחר שהסף של בנות גבוה יותר, אלו מביניהן שבכל זאת מאובחנות, נוטות לשאת מטען גנטי כבד יותר של מוטציות נדירות ומזיקות בהשוואה לבנים מאובחנים. המקורות מציינים כי בבחינה ישירה, רואים אצלן יותר מוטציות, אך ברמת ההשפעה הביולוגית על הנטייה, המצב זהה.
האם מוטציה גנטית נדירה אחת מספיקה כדי לגרום לאוטיזם?
הממצאים מראים כי ברוב המקרים, מוטציות נדירות לבדן אינן מספיקות כדי לחצות את הסף לאבחנת אוטיזם. הן מהוות גורם משמעותי, אך לרוב נדרשים גורמים נוספים, כמו רקע גנטי רחב יותר (תורשה נפוצה) או גורמים סביבתיים, כדי להגיע לאבחנה המלאה.
מדוע בנות על הרצף נוטות לסבול יותר מקשיים קוגניטיביים או מוטוריים?
המחקר גילה כי המוטציות הנדירות שנבדקו קשורות באופן חזק מאוד למוגבלות שכלית ועיכוב מוטורי. מכיוון שבנות מאובחנות זקוקות למטען גנטי רב יותר של המוטציות הללו כדי לחצות את סף האוטיזם, המטען הזה על הדרך גורם גם לסבירות גבוהה יותר לקשיים קוגניטיביים ומוטוריים. בנים, לעומת זאת, יכולים לחצות את סף האוטיזם עם פחות מוטציות, ולכן אצלם נראה יותר מקרים של אוטיזם עם יכולות קוגניטיביות טיפוסיות.
האם יש הבדל בין המטען הגנטי שהילד מקבל מהאמא לעומת האבא?
הממצאים מצביעים על כך שאמהות של ילדים עם אוטיזם נושאות יותר וריאנטים גנטיים מזיקים מאשר אבות (למרות שהאמהות עצמן אינן מאובחנות). עם זאת, ברגע שהווריאנט עובר לילד, עוצמת ההשפעה שלו זהה בין אם הגיע מהאב ובין אם מהאם.
מהם גני SFARI ומה תפקידם בתעלומה?
אלו הם גנים שנמצאו במחקרים קודמים כבעלי קשר מובהק וגבוה לאוטיזם. המחקר הנוכחי מצא כי הגנים הללו הם הדרייברים העיקריים של הפער בין המינים בסקאלה הנצפית. כלומר, כשמסתכלים על המוטציות בגנים ה"חזקים" האלו, רואים את העודף הגנטי הגדול ביותר אצל בנות לעומת בנים.
האם ייתכן שהמוח הנשי פשוט בנוי אחרת ומוגן יותר גנטית?
החוקרים בדקו גנים שמתבטאים באופן שונה בקליפת המוח אצל גברים ונשים (עוברים ובוגרים). הם גילו כי למרות שיש הבדלים בביטוי הגנים, הם לא מסבירים את השוני בחבות לאוטיזם. זה מחזק את ההשערה שההבדל הוא ב"סף" הכללי ולא במנגנונים ביולוגיים ספציפיים למין שמשנים את פעולת המוטציות.
מהן מוטציות דה-נובו ואיך הן קשורות למחקר?
מוטציות דה-נובו (De novo) הן שינויים גנטיים שמופיעים לראשונה אצל הילד ולא עברו בתורשה מההורים. המחקר מצא כי המוטציות הללו הן בעלות השפעה משמעותית במיוחד על חציית סף החבות, והן נפוצות יותר אצל בנות מאובחנות מאשר אצל בנים מאובחנים.
מה המשמעות של תוצאות המחקר עבור עתיד האבחון והטיפול?
המחקר מדגיש שאוטיזם הוא מצב מורכב הנובע משילוב של גורמים, ולא ממוטציה בודדת"אשמה. ההבנה שהשפעת המוטציות דומה בין המינים מציעה שהטיפולים המכוונים למנגנונים גנטיים אלו עשויים להיות יעילים באותה מידה לבנים ולבנות, ושיש להמשיך ולחקור מהם הגורמים המעניקים לבנות את אותו סף הגנה גבוה יותר.
כדי לפשט את התמונה, אפשר לדמות את הנטייה לאוטיזם למפלס מים בסכר. המוטציות הגנטיות הן כמו זרמי מים הנשפכים לסכר.
המחקר גילה שזרם מים מסוים מעלה את המפלס באותה כמות בדיוק בסכר גברי ובסכר נשי. ההבדל הוא שבסכר הנשי הקיר גבוה יותר, ולכן נדרשת כמות גדולה יותר של מים, או יותר מוטציות. כדי שהם יעברו את הקצה ויובילו לאבחנה גלויה.
קריאה נוספת: 4 תת קבוצות של אוטיזם