במהלך חודש יולי 2025 התפרסמו תוצאות של מחקר נרחב ומרתק בהשתתפות אלפי ילדים אוטיסטים.
תוצאות המחקר מהווות פריצת דרך משמעותית בהבנת האוטיזם, והוא התפרסם בכתב העת היוקרתי "Nature Genetics".
המחקר, מעבר למורכבותו וחשיבותו הרבה בהעמקת ההבנה אודות הקשר שבין גנטיקה ואוטיזם, טומן בחובו תקווה והכוונה מעשית, עבור האוטיסטים, ההורים ובני המשפחה ועבור החוקרים, המטפלים והרופאים המטפלים באוטיזם על גווניו.
פאזל גנטי מורכב שמתחיל להתבהר
כולנו מכירים את האתגרים הייחודיים הכרוכים באוטיזם.
בשנים האחרונות אנו עדים לעלייה חדה ומהירה במספר האבחונים, ועם הרחבת הקריטריונים האבחוניים, בולטת עוד יותר ההטרוגניות בקרב האוכלוסייה האוטיסטית – הן מבחינה תפקודית (פנוטיפית) והן מבחינה גנטית.
למרות עדויות מחקריות רבות, המוכיחות את הקשר הגנטי של האוטיזם ומאות גנים הקשורים לאוטיזם שכבר זוהו, עדיין חסרה לנו מפה קוהרנטית שתקשר בין השונות הגנטית למאפיינים התפקודיים של האוטיסטים.
המחקר הנוכחי שם לעצמו למטרה, לבדוק וללמוד בדיוק את הנקודה הזאת.
המטרה המרכזית של המחקר הייתה לפרק ולהרכיב מחדש את הפאזל המורכב של האוטיזם.
זה אומר שהחוקרים רצו להבין את מגוון הדרכים שבהן האוטיזם מתבטא אצל ילדים שונים, זו ה"מורכבות הפנוטיפית" – פנוטיפ מתייחס למאפיינים הנצפים והתפקודיים של האדם.
במקביל, החוקרים ביקשו להבין גם את הקשר בין המורכבות הפנוטיפית לבין השינויים הגנטיים הייחודיים – זו ה"מורכבות הגנטית".
ההבנה הזו חשובה מאוד כי היא עוזרת לנו ללמוד איך האוטיזם מתפתח מבחינה ביולוגית, איך הוא עובר בתורשה במשפחות, מהם מסלולי ההתפתחות האפשריים שלו, וכיצד הוא בא לידי ביטוי אצל אנשים שונים.
בניגוד למחקרים קודמים שהתמקדו בבחינת תכונה אחת בכל פעם (למשל, רק קשיי תקשורת או רק התנהגות חזרתית – זוהי גישה מוכוונת-תכונה), החוקרים במחקר זה בחרו בגישה מוכוונת-אדם.
כלומר, במקום לנתח כל תכונה בנפרד, הם התייחסו לכל אדם כמכלול שלם.
מטרת הגישה הזו היתה לתעד את כלל התהליכים ההתפתחותיים המתרחשים אצל אוטיסט לאורך זמן, ועל ידי כך להציע ערך קליני משמעותי יותר.
גישה זו מאפשרת חיזוי טוב יותר (פרוגנוזה אישית) על ידי יצירת קשרים אישיים בין המבנה הגנטי של האדם – הגנוטיפ, לבין האופן שבו האוטיזם מתבטא אצלו בפועל – הפנוטיפ.
כיצד בוצע המחקר? הצצה אל מאחורי הקלעים
החוקרים השתמשו בנתונים מקיפים ממאגר SPARK, הכולל מידע פנוטיפי נרחב ונתונים גנטיים מתאימים מכ-5,392 ילדים אוטיסטים.
במסגרת המחקר ניתחו החוקרים 239 מאפיינים פנוטיפיים שונים, כולל שאלונים אבחוניים סטנדרטיים וטופסי היסטוריה רפואית המתמקדים בתיעוד אבני דרך התפתחותיות של הילדים.
באמצעות מודל סטטיסטי מתקדם, הם הצליחו לזהות ארבע קבוצות סמויות (latent classes) של אוטיזם, אשר אושרו ושוכפלו גם במאגר נתונים עצמאי נוסף – Simons Simplex Collection או בקיצור SSC.
חשוב לציין שהקבוצות הללו לא נבדלו רק בחומרת תסמיני האוטיזם, אלא גם במידה שבה קשיים קוגניטיביים, התנהגותיים ופסיכיאטריים נלווים השפיעו על הביטוי הקליני של ה-ASD.
ארבעת הפרופילים הייחודיים של אוטיזם
המחקר זיהה ארבע תת-קבוצות ייחודיות של אוטיזם, שלכל אחת מהן מאפיינים קליניים וגנטיים שונים:
הקבוצה החברתית-התנהגותית
בקבוצה זאת נכללו 1,976 ילדים.
הילדים בקבוצה זו הציגו קשיים משמעותיים בקטגוריות הליבה של האוטיזם – תקשורת חברתית והתנהגויות חזרתיות, יחד עם קשיי קשב, התנהגויות מאתגרות וחרדה.
עם זאת, לא נכללו ילדים עם עיכוב התפתחותי. לפי תוצאות המחקר, הילדים בקבוצה זאת הציגו את הסיכון הגנטי הגבוה ביותר להפרעות קשב וריכוז (ADHD) ודיכאון קליני.
בקרב קבוצה זו נמצאו וריאנטים (שינויים גנטיים) נדירים בעלי השפעה גבוהה בגנים עצביים, אשר מתבטאים בעיקר לאחר הלידה (postnatally).
בהתאמה, הם הראו השפעה פחותה על התפתחות מוקדמת, עם גיל אבחון מאוחר יותר ואבני דרך התפתחותיות קרובות לאלה של אחים שאינם אוטיסטים.
המשמעות הנה שהילדים בקבוצה זו עשויים להיתקל יותר בקשיים חברתיים והתנהגותיים ובמצבים נלווים כמו ADHD ודיכאון.
המידע הזה יכול לסייע בהתאמת התערבויות ממוקדות יותר לצרכים הספציפיים של הילדים, אולי בגישה ששמה דגש על פיתוח מיומנויות חברתיות, ויסות רגשי וטיפול בקשיי קשב.
אוטיזם מעורב עם עיכוב התפתחותי
בקבוצה זאת נכללו 1,002 ילדים.
הילדים בקבוצה זו הציגה תמונה מורכבת יותר של תסמינים, עם העשרה משמעותית של עיכוב התפתחותי (DD), יחד עם מאפיינים של התנהגויות חזרתיות וקשיים בתקשורת החברתית.
הילדים זוהו כבעלי סיכון גבוה לעיכוב שפתי, לקות אינטלקטואלית והפרעות מוטוריות, וגיל האבחון הממוצע שלהם היה מוקדם יותר באופן משמעותי.
אצל הילדים בקבוצה זאת נמצאו פגיעות גנטיות נדירות ובעלות השפעה גבוהה, הן דה-נובו (מוטציות חדשות שלא נכחו אצל ההורים) והן תורשתיות.
וריאנטים אלה נמצאו בעיקר בגנים עצביים שמתבטאים באופן מהותי עוד בשלבי ההתפתחות עוברית ויילודים (in utero) ועם ביטוי יורד בהמשך ההתפתחות.
הילדים בקבוצה זאת הציגו את הגיל המאוחר ביותר להשגת אבני דרך התפתחותיות ואת גיל האבחון המוקדם ביותר.
המשמעות הנה ילדים בקבוצה זו יזדקקו לרוב לתמיכה נרחבת יותר כבר מגיל צעיר, עם דגש על התערבויות טיפוליות הקשורות לעיכובים התפתחותיים רב-תחומיים.
הממצאים הגנטיים של הילדים בקבוצה זאת מצביעים על פגיעה מוקדמת יותר בהתפתחות המוחית, מה שמחזק את החשיבות של בדיקות גנטיות כבר בשלב העוברי.
אתגרים מתונים
בקבוצה זאת נכללו 1,860 ילדים.
הילדים בקבוצה זו הציגו פחות קשיים באופן עקבי בכל שבעת תחומי ההתפתחות וההתנהגות שנבדקו במחקר, בהשוואה לשאר הילדים שאובחנו עם אוטיזם.
אצל ילדים אלה נמצאו שינויים גנטיים נדירים בגנים מסוימים.
המדובר על גנים שהפגיעה בהם נחשבת לפחות חמורה מבחינה אבולוציונית. כלומר, הגוף פחות "מקפיד" עליהם מכיוון שהם פחות קריטיים לתפקודים בסיסיים.
השינויים הגנטיים האלה השפיעו בעיקר על גנים שפעילים בשלבי ההתפתחות המוקדמים, עוד לפני הלידה – אך ההשפעה היתה על גנים "פחות חיוניים" בהשוואה לקבוצה הקודמת.
המשמעות הנה כי ילדים בקבוצה זו עשויים להציג תמונה קלינית שנדמית כ"קלה" יותר, אך גם הם עדיין זקוקים לאבחון מדויק ולתמיכה מותאמת אישית.
ההבנה הגנטית במקרה זה עוזרת לנו להסביר מדוע הביטוי של האוטיזם אצלם שונה, ומאפשרת להורים ולמטפלים הבנה טובה יותר לגבי הציפיות ההתפתחותיות והתערבויות הטיפוליות המתאימות.
מושפעים באופן נרחב
בקבוצה זאת נכללו 554 ילדים
הילדים בקבוצה זו הציגו קשיים גבוהים באופן עקבי בכל שבע הקטגוריות הפנוטיפיות, כולל העשרה משמעותית כמעט בכל המצבים הנלווים שנבדקו, כמו הפרעות קשב, חרדה, דיכאון, עיכוב שפתי ולקות אינטלקטואלית.
הלאור האמור, הילדים בקבוצה זאת זכו לקבל טיפולים מיוחדים ותמיכה בהיקף הגדול ביותר, ביחס לילדים שב-3 הקבוצות האחרות.
עוד התברר כי אצל הילדים בקבוצה זאת נמצא המספר הגדול ביותר של מוטציות דה-נובו (DNVs) בעלות השפעה גבוהה, במיוחד בגנים שהם מוגבלים אבולוציונית.
כלומר, גנים חיוניים שפגיעה בהם משפיעה באופן חמור, ובגני מטרה של FMRP שהוא חלבון חיוני הקשור לתסמונת X שביר.
המשמעות הנה כי הילדים בקבוצה זו זקוקים לרוב למעטפת תמיכה מקיפה ואינטנסיבית ביותר, שכן הם מתמודדים עם אתגרים וקשיים רבים ומורכבים.
המידע הגנטי מדגיש את העוצמה של ההשפעה הגנטית במקרים אלה, ומצביע על צורך במחקר מעמיק יותר לפתח אסטרטגיות טיפול מותאמות.
ביסוס נוסף לקשר החזק בין גנטיקה לאוטיזם
נושא הקשר שבין גנטיקה לאוטיזם עדיין נתפס לעיתים כ"חדשני" או אפילו שנוי במחלוקת בקרב חלק מההורים.
המחקר הזה הוא עדות חזקה וברורה לכך שהקשר הזה אינו מופרך כלל, אלא מהותי להבנת מגוון הביטויים של האוטיזם.
חלק ניכר מהמקרים, האוטיזם נובע מרגע גנטי מוכר, שניתן לאבחן באמצעות בדיקות גנטיות מוכרות, כמו בדיקת האקסום לדוגמא.
המחקר מלמד אותנו כמה דברים חשובים:
הטרוגניות ברוכה
האוטיזם אינו "מצב אחד". יש לו מגוון רחב של ביטויים פנוטיפיים, והמחקר מציג לנו דרך ל"פרק" את המורכבות הזו לארבע קבוצות ברורות, שכל אחת מהן מספרת סיפור גנטי והתפתחותי שונה.
הבנה ממוקדת של הבסיס הגנטי
במקום לחפש "גן אחד לאוטיזם", המחקר מראה לנו שקיימות תוכניות גנטיות שונות ופגיעות גנטיות מגוונות שמובילות לביטויים קליניים שונים.
זה מאפשר לחוקרים להתמקד במסלולים ביולוגיים ספציפיים שהופרעו בכל תת-קבוצה, ובכך להבין טוב יותר את המנגנונים הבסיסיים.
עיתוי התפתחותי קריטי
המחקר גילה תובנה מרתקת: ישנם הבדלים בין הקבוצות השונות של האוטיזם גם ב"מתי" גנים מסוימים מושפעים במהלך ההתפתחות.
כלומר, אצל חלק מהילדים, השינויים הגנטיים משפיעים על גנים שפעילים בשלבים מאוד מוקדמים של התפתחות המוח ובעיקר בשלב העוברי ולפני הלידה, בעוד שאצל אחרים, השינויים הגנטיים משפיעים על גנים שפעילים בשלבים מאוחרים יותר בהתפתחות ולמשל, אחרי הלידה, בילדות או בגיל ההתבגרות.
ההבדלים בעיתוי זה של הפגיעה הגנטית מתאימים באופן מדויק להבדלים בביטויים הקליניים שנצפו אצל הילדים שנטלו חלק במחקר.
עובדות אלה מחזקות את ההבנה שהשפעה גנטית בשלבי התפתחות מוקדמים או מאוחרים יותר במוח יכולה להוביל לביטויים שונים של האוטיזם.
כמו כן, תוצאות המחקר רק מחזקות את החשיבות של פניה לבדיקה גנטית לאחר אבחון אוטיזם.
הכוונה למחקר עתידי וטיפול מותאם
על ידי זיהוי קבוצות פנוטיפיות-גנטיות אלו, אנו יכולים לפתח השערות מדויקות יותר שיובילו למחקרים נוספים.
המטרה היא שבעתיד נוכל לבצע אבחון גנטי באופן מדויק יותר לצורך קבלת החלטות בכל הנוגע לניהול ההריון ולצורך תכנון התערבויות קליניות מותאמות אישית, על בסיס פרופיל גנטי.
הבנה זו יכולה לסייע גם בהערכה של טיפולים קיימים ובפיתוח טיפולים חדשניים, שיותאמו טוב יותר לצרכים הייחודיים של כל תת-קבוצה.
לגנטיקה של האוטיזם תפקיד מרכזי
המחקר מספק מידע חשוב והוא מהווה צעד ענק קדימה בהבנת הקשר בין הגנטיקה לאוטיזם.
הוא לא רק מאשש את הקשר העמוק בין גנטיקה לביטויים הפנוטיפיים של האוטיזם, אלא גם מספק לנו מסגרת חדשה לחשיבה על האוטיזם – לא כהפרעה אחידה, אלא כמגוון של מצבים, שלכל אחד מהם ייתכן בסיס גנטי וביולוגי שונה.
עבור ההורים, הבנת הפרופיל הייחודי של הילד.ה יכולה לסייע לכם בבחירת הטיפולים המתאימים ביותר, בהתאמת הציפיות ובתכנון מסלול התפתחותי מיטבי.
עבור אנשי מקצוע, זוהי קריאה להתבוננות מעמיקה יותר בהטרוגניות של האוטיזם, ולשילוב מידע גנטי והתפתחותי בהבנה הקלינית והטיפולית מלידה ואילך.
קריאה נוספת: מודל תיאורתי לאבחון גנטי של אוטיזם