נתחיל מהשורה התחתונה: באמצעות מדד EAGLE המדע כבר אינו שואל רק אילו גנים גורמים לאוטיזם, אלא יודע לענות גם על השאלה: באיזו מידת ודאות?
במילים אחרות, לזהות את הגנים המעורבים בהתפתחות האוטיזם לפי מדרג היררכי מבוסס ומדוייק במיוחד.
מדד איגל צריך לשמש כל רופא, יועץ גנטי או מומחה בהתפתחות ילדים, לפני ההריון, במהלכו ולאחר הלידה ואבחון אוטיזם.
המדובר על מערכת ניקוד בתחום הגנטיקה שהוצגה לראשונה בשנת 2020. המדד מגדיר במדוייק וקובע לראשונה סטנדרט מדעי קפדני לבחינת הקשר המדעי המוכח שבין גנים ספציפיים לאוטיזם.
שיטת EAGLE מציעה להורים ולאנשי מקצוע כלי ממוקד להערכת רמת הוודאות של כל ממצא גנטי שעולה בבדיקות במהלך ההריון או לאחר הלידה ואבחון ילד.ה עם אוטיזם.
כפי שסקרנו רבות בעבר, עשורים של מחקר גנטי הניבו רשימות הולכות ומתארכות של גנים החשודים כמעורבים בהפרעת הספקטרום האוטיסטי.
רובם המכריע של גנים אלה קשורים למנעד רחב של הפרעות נוירו-התפתחותיות, שבהן האוטיזם מהווה לעיתים מאפיין אחד בלבד מתוך תמונה קלינית מורכבת ומגוונת מאד.
מציאות זו הותירה קלינאים ללא תשתית ראייתית ממוקדת, והורים רבים עם אבחנות גנטיות עמומות שלא הסבירו את הליבה האוטיסטית של הילד.ה.
מדד EAGLE נוצר בדיוק על מנת לתת מענה ולהסביר לכולנו, עד כמה הפגיעה בכל גן ספציפי מהותית וחמורה ומה היא מידת הסיכון להתפתחות האוטיזם.
דירוג גנים בסיכון ל-NDD's אבל לא רק לאוטיזם
כדי להבין מדוע מדד EAGLE מהווה נקודת מפנה, יש לחזור תחילה לבעיה שאותה הוא נועד לפתור.
הקשר בין גנטיקה לפסיכיאטריה ולנוירולוגיה הוליד את מושג המטרייה הפרעות נוירו-התפתחותיות המוכרות בשפה המקצועית בקיצור NDD.
ההגדרה של קטגוריית NDD כוללת בין השאר לקות שכלית, הפרעות קשב, אפילפסיה ואוטיזם.
במשך שנים, מרבית מאמצי האצירה הגנטית התמקדו בשיוך גנים למטרייה הרחבה הזו, מבלי להפריד בין הרכיבים השונים הנכללים בתוכה.
הבעיה היתה מעשית לחלוטין. גן שסווג כגורם אוטיזם במוסד אחד יכול היה להיחשב לווריאנט בעל משמעות לא ברורה במוסד אחר, שכן קריטריוני ההכללה נבדלו בין מעבדה למעבדה.
מבחינה רפואית-גנטית, מסגרת העבודה של פרויקט ה-Clinical Genome Resource, המוכר בקיצור ClinGen, סיפקה לגנטיקאים ולרופאים סטנדרט מחמיר והפכה לכלי מרכזי בהערכת הקשר שבין גן ספציפי לפגיעה נוירו-התפתחותית, אך הכשל שנותר היה היעדר היכולת להפריד את הרכיב האוטיסטי המובהק מתוך שאר ההפרעות.
הבלבול הזה לא היה תאורטי, שכן עבור הורים וקלינאים, ההשלכות של מוטציה הקשורה אך ורק לאוטיזם שונות לחלוטין מהשלכותיה של מוטציה הגורמת לפגיעה קוגניטיבית כללית או לאפליפסיה והמוטציות שגורמות לאוטיזם, הן הנפוצות ביותר.
האוטיזם מופיע לעיתים קרובות ללא מוגבלות שכלית או אפילפסיה, ועל כן הצורך ברזולוציה גבוהה יותר היה והנו מוחשי וחשוב מאין כמוהו.
מאגר הנתונים SFARI Gene, שביסס את מעמדו לאורך השנים כמשאב המרכזי בעולם לאנשי הרופא וחוקרי אוטיזם, נדרש אף הוא לקפיצת מדרגה, וזה בדיוק הרקע שממנו נולד מדד EAGLE.
הכירו את מדד EAGLE
המדד Evaluation of Autism Gene Link Evidence, ראשי תיבות שמרכיבים את השם EAGLE, פותח על ידי קבוצת מומחים בינלאומית בראשותו של ד"ר כריסטיאן שאף, כפי שהוצג לראשונה במאמרם המכונן שפורסם כבר בשנת 2020.
הכלי נועד לשרת גם את הקהילה ובעיקר רופאים, יועצים גנטיים וחוקרי אוטיזם וגם את המטופלים עצמם, ומרחיב את עקרונות הבסיס של מודל ClinGen לכדי מערכת שבודקת ספציפית את הראיות התומכות בקשר שבין כל גן ספציפי לאוטיזם, והכי חשוב, במנותק מפנוטיפים נוירו-התפתחותיים אחרים.
הפילוסופיה שעומדת מאחורי EAGLE גורסת כי הפרדת האוטיזם משאר הפרעות ההתפתחות היא תנאי הכרחי לרפואה מותאמת אישית.
המדד אינו מסתפק בזיקה סטטיסטית כללית והוא דורש הוכחה שהגן המדובר אכן מוביל לפנוטיפ של אוטיזם.
כדי שגן יזכה לניקוד גבוה [סיכון גבוה] המקרים המדווחים עליו חייבים לכלול הערכה על ידי מומחים באמצעות כלי אבחון סטנדרטיים מוכרים.
עיקרון הניטרליות עומד בבסיס המודל של מדד איגל. ציון גבוה בכלים קודמים לא מבטיח ציון גבוה ב-EAGLE, ולהיפך.
המערכת אינה שוללת ואינה מאשרת קשר של הגן להפרעות נוירולוגיות אחרות, היא שואלת אך ורק: האם הראיות הקיימות בספרות המדעית תומכות במעורבות הגן ביצירת פנוטיפ אוטיסטי מובהק?
זוהי שאלה ממוקדת ודיוקה הוא שמבדיל את EAGLE ממה שבא לפניו, ולמעשה גם מכל מדד אחר.
המדד שהופך ראיות למספרים
תהליך האצירה ב-EAGLE הוא פעולה רב-ממדית הדורשת סינרגיה בין נתונים גנוטיפיים לפנוטיפיים, ומבוצעת כעבודת קונצנזוס רב-תחומית של מומחי גנטיקה ופנוטיפ.
שלב ראשון – איסוף נתונים גנוטיפיים
צוות האצירה אוסף את כלל המקרים הקליניים המפורסמים בספרות המדעית. לכל מקרה נבחנים סוגי הווריאנטים הגנטיים.
למשל, האם מדובר במוטציה מסוג missense בה מאובחן שינוי של חומצת אמינו בודדת, בחסר של גן, או בפגיעה גנטית מסוג de novo שלא עברה בתורשה מההורים. נבחנים גם אופן ההורשה הנטען ומידת ההשפעה על תפקוד החלבון.
שלב שני – איסוף נתונים פנוטיפיים
במקביל, הצוות אוסף מידע על האבחנה הקלינית בכל מקרה ומקרה. השאלה המרכזית שנשאלת הנה כיצד הגיעו לאבחנת אוטיזם.
האם נעשה שימוש בכלי אבחון מוכרים, או שמא הדיווח מסתמך על אזכור שטחי של עיכוב התפתחותי. מתועד גם המצב הקוגניטיבי של הנבדק, שכן לקות שכלית עמוקה עלולה לעיתים להקשות על אבחון מדויק של אוטיזם.
שלב שלישי – ניקוד ברמת המקרה הבודד
בהתבסס על כלל המידע, מתבצע ניקוד לכל גן ספציפי. הניקוד והציונים עולים בהתאם לאיכות הראיות, ממוטציית de novo הזוכה לניקוד גבוה, ועד לווריאנט missense ללא הוכחת אובדן תפקוד, הזוכה לניקוד נמוך יותר.
ראיות ניסיוניות ממחקרי מעבדה, כגון מחיות מודל או תרביות תאים, יכולות להוסיף עד שש נקודות מצטברות.
לצד נקודות היסוד, קיים גם מנגנון ניכוי. הניכוי הנפוץ ביותר מתרחש כאשר הווריאנט מופיע בתדירות גבוהה יחסית באוכלוסייה הכללית, כפי שנבדק מול מאגר gnomAD, בסיס נתונים גלובלי המאגד מאות אלפי רצפי אקסומים וגנומים ומשמש רפרנס לבחינת שכיחות וריאנטים גנטיים.
כאשר וריאנט גנטי מסויים נפוץ מספיק בקרב אנשים בריאים, הוא מאבד חלק ניכר מכוחו הראייתי לפי מדד EAGLE.
ניכוי נוסף חל כאשר הביטחון באבחנת האוטיזם נמוך. כך למשל כאשר הדיווח מציין תכונות אוטיסטיות בלבד, ללא אבחנה רשמית.
שלב רביעי – סיווג קטגורי
ציוני כלל המקרים של כל גן ספציפי מסתכמים לציון כולל, המציב את הגן באחת מארבע קטגוריות הסיווג המוגדרות במדד איגל.
הגנים ב-4 קבוצות סיכון
ההיררכיה של מדד EAGLE אינה מודדת את חומרת האוטיזם, היא מודדת את עוצמת המדע.
Limited – ציון 0.1 עד 6
הראיות לתפקיד סיבתי של הגן בהתפתחות אוטיזם מוגבלות. בדרך כלל מדובר בפחות משלושה נבדקים שאצלם נמצאו וריאנטים עם ראיות חזקות, או במקרים שבהם המידע הניסויי חסר.
עבור הורה המחזיק בידו ממצא גנטי בקטגוריה זו, הרי שאין למהר להסיק מסקנות. המשמעות היא שהמדע עדיין בוחן את הקשר. במקביל, עבור הקלינאים הזיקה לאוטיזם אפשרית בלבד, ואין לבסס על כך אבחנה בלעדית.
Moderate – ציון 7 עד 11
ראיות מתונות לקשר. הקריטריון דורש לפחות שלושה נבדקים ממקרים נפרדים, שאינם קרובי משפחה, הנושאים וריאנטים עם עדות מספקת לאוטיזם. לעיתים קיימות גם ראיות חלקיות ממחקרי מעבדה.
סביר כי תפקידו של הגן טרם דווח באופן עצמאי, אך אין ראיות סותרות. עבור הקלינאים, הרי שהגן מועמד חזק, וראוי לעקוב אחר פרסומים חדשים לפני קביעה ברורה ומוחלטת.
Strong – ציון 12 ומעלה
הוכחה חזקה. תפקידו של הגן בהתפתחות אוטיזם הודגם שוב ושוב גם במחקר וגם בקליניקה, בהתבסס על מספר רב של נבדקים שאינם קשורים משפחתית, ממספר מחקרים עצמאיים, ללא ראיות סותרות משכנעות. עבור הקלינאים, הרי שמדובר על גן מרכזי, בסיכון גבוה, במסגרת הייעוץ הגנטי.
Definitive – ציון 12 ומעלה בתוספת אזכורים חוזרים
הרמה הגבוהה ביותר. אלו גנים שתפקידם הוכח שוב ושוב, והוכחה זו נשמרה לאורך זמן, על סמך לפחות שני מחקרים בלתי תלויים שפורסמו לאורך תקופה העולה על שלוש שנים, ללא ראיות סותרות.
קטגוריה זו מעניקה למשפחה ודאות אבחנתית המאפשרת הצטרפות לקהילות מטופלים עם פרופיל גנטי זהה, ובסיס ידע מוצק לייעוץ על העתיד ההתפתחותי הצפוי של הילד.ה ובעת רצון להרחבת המשפחה.
מרכיב ייחודי של מדד EAGLE הוא שאין תקרה לציון ה-Definitive.
כל ציון העולה על 12 ממשיך לשקף עוצמת ראיות הולכת וגוברת ככל שהספרות הרפואית והמחקר מתרחבים.
כך לדוגמא, במאמרי ההדגמה אודות מדד איגל, הגן ADNP שנקשר לתסמונת Helsmoortel-Van der Aa צבר ציון של 14.5, בעוד שהגן KATNAL2 קיבל ציון של 4.1 ומסווג כ-Limited.
פערים אלה אינם שרירותיים והם תוצאה ישירה של היקף הנתונים הקליניים שהצטברו אודות כל אחד מהגנים כאמור.
מדד EAGLE מול ציון SFARI
בסיס הנתונים SFARI Gene מציג כיום את שני המדדים זה לצד זה, וההבחנה ביניהם קריטית לכל איש מקצוע.
הציון הקלאסי של SFARI (המדורג 1, 2, 3) מודד את חוזק הקשר הכולל של הגן לאוטיזם, לעיתים על בסיס חישובים סטטיסטיים מורכבים וכוח מחקר מצטבר.
ציון SFARI כמו מספק מבט על מחקרי לגבי כל אחד מגנים. מדד EAGLE, לעומת זאת, בודק את האיכות הקלינית הספציפית של כל מקרה ומקרה, ומספק מדריך משתמש לקלינאי.
הניקוד שלו ניתן למעקב ולערעור. כל נקודה קשורה לפרסום ספציפי ולקריטריון מוגדר וברור הנוגע לגן הספציפי.
חשוב לשים לב כי מדד ה-EAGLE אינו מבטל את הציון הקלאסי של SFARI.
השניים מתקיימים בו-זמנית ומשלימים זה את זה: כאשר גן מופיע כ-Definitive ב-EAGLE וגם בדירוג 1 ב-SFARI, מדובר בוודאות מדעית מקסימלית.
אך גן שמקבל ציון גבוה בניקוד הקלאסי של SFARI עשוי לקבל ציון Moderate ב-EAGLE, ממצא המעיד שהספרות והמחקר קישרו את הגן להפרעות נוירו-התפתחותיות בכלל, אך לא הצליחה לתעד אבחנת אוטיזם ברמה הנדרשת.
מה אומר הניקוד לפי מדד איגל?
עבור הורים: הניקוד של מדד איגל הוא מצפן ולא גזר דין. גן בקטגוריית Limited אינו שולל קשר לאוטיזם של הילד.ה, הוא אומר שהמדע עדיין צובר ראיות.
גן Definitive מעניק ביטחון מבוסס יותר שהמוטציה הספציפית אכן קשורה לאבחנת האוטיזם, ומאפשר לכם לאתר משפחות וחוקרים הפועלים על אותו פרופיל גנטי בדיוק לצורך קבלת כל תמיכה רצויה.
עבור אנשי מקצוע: המדד מספק מסננת יעילה שמונעת שיוך אוטומטי של גנים פגומים לאוטיזם, כאשר הראיות קושרות אותם בפועל להפרעות NDD אחרות.
מדד EAGLE מסייע להבדיל בין ממצא אמת לבין VUS או Variant of Uncertain Significance, וריאנט בעל משמעות לא ידועה, שעלול להטעות את הצוות הטיפולי.
כאשר משתמשים בניקוד בתהליך ייעוץ גנטי, ניתן לתעדף וריאנטים שנמצאו בבדיקות אקסום בהתאם לעוצמת הראיות ולא רק לפי החשד הכללי.
בכל מקרה ראוי לזכור כי מסמכי המדד עצמם מדגישים במפורש שה-EAGLE הוא כלי עזר להערכת ראיות.
למרות רמת הדיוק המדעי הגבוהה של המדד איגל, הרי שהוא אינו מהווה תחליף לאבחנה גנטית קלינית, ואינו בא במקום שיקול הדעת המקצועי של הרופא המטפל.
מאגר הגנים הוא דינמי, ועדכון הערכות מתחייב עם הופעת עדויות מחקריות חדשות מעת לעת.
החובה המקצועית של רופאים וגנטיקאים
במסגרת מעקב ההריון בעידן המודרני, שבו בדיקות גנטיות מתקדמות כדוגמת בדיקת האקסום בהריון, הפכו לחלק בלתי נפרד מתהליך האבחון הטרום-לידתי, מתחדדת משמעותו של מדד EAGLE, במיוחד בשל השכיחות העולה של מקרי האוטיזם בישראל.
לאור מידת הדיוק והייחוד של המדד, קיומו מחייב את רופאי הנשים והמיילדות לשלב אותו כשיקול מהותי בכל הסבר רפואי מפורט הניתן לנשים הרות אודות משמעותן של הבדיקות הגנטיות ויכולות האבחון שלהן.
עבור כלל ההורים לעתיד, איתורה של פגיעה גנטית מהותית, המדורגת strong או Definitive הנו אירוע משמעותי ומשנה חיים.
כאשר מתגלה ממצא גנטי מהותי במהלך ההריון, ההורים ניצבים בצומת קבלת החלטות הרות גורל, כשהם מתמודדים עם מונחים רפואיים עמומים והערכות סיכון כלליות לפגיעה נוירו-התפתחותית מגוונות.
ההסברים מהרופא, הם הבסיס המקצועי לקבלת החלטות שקולות וראויות, במקום שהרופא מכיר ויודע וההורים מבקשים מידע ותשובות לשאלות.
מדד איגל מחייב את המערכת הרפואית ורופאיה לדייק את השיח ולהפריד את הרכיב האוטיסטי מתסמונות נוירו-התפתחותיות אחרות בעת הדיון על חשיבותן של הבדיקות הגנטיות וכמובן שבמסגרת כל הליך ייעוץ גנטי בהריון ולאחר הלידה.
הלכה למעשה, בכל תהליך של ייעוץ גנטי, בין אם הוא מתבצע במסגרת רפואה פרטית ובין אם דרך קופות החולים, חובה על היועצים והרופאים להישען על מדד זה כדי להציג להורים תמונה שקופה, עדכנית וממוקדת, על מנת שיוכלו לקבל החלטות מושכלות ובמידע שלם ועדכני.
המדד מפסיק להיות רק נחלתם של חוקרי גנטיקה והופך לכלי קליני הכרחי לרופאים ומומחים בגנטיקה מול המטופלים והמטופלות.
מדד EAGLE למעשה מעניק להורים בסיס מבוסס-ראיות לקבלת החלטות מושכלות במקרה של אבחון פגיעה גנטית בעובר, בשלבים הקריטיים של מעקב ההריון.
ראוי לציין כי הקהילה המחקרית מציבה כיום דרישה ברורה לצוותים הרפואיים, רופאי נשים וגנטיקאים, לעבוד אך ורק עם כלים מבוססי-הוכחות, המשקפים ספציפיות פנוטיפית.
עמידה בסטנדרט הזה אינה רק שירות שקוף למשפחות בדרך לרפואה מותאמת אישית, אלא גם מנגנון הגנה משפטי ומקצועי עבור מערך רפואת הנשים והייעוץ הגנטי, המבטיח כי כל המלצה או אזהרה בחדר הטיפולים נשענת על חזית המדע המדויק והעדכני ביותר הקיים.
מגבלות: מה EAGLE אינו יכול לעשות
השקיפות היא מסימני ההיכר של המדד, כולל ביחס לחולשותיו. מסמכי היסוד מציגים בבהירות שורת מגבלות שכל משתמש חייב להכיר.
ראשית, תהליך האצירה אינו שואף להיות מקיף לחלוטין, ולפיכך אין להשתמש בו כדי לפסול אבחנה גנטית של מטופל.
נתונים גנוטיפיים או פנוטיפיים חלקיים במאמרים ישנים עלולים לגרור ניכוי נקודות, ולהוריד גן לקטגוריה נמוכה יותר ממה שמעורבותו בשטח מצדיקה.
שנית, חשוב לזכור כי הניקוד הוא תמונת מצב זמנית, שכן המדע דינמי. גנים עוברים סיווג מחדש בעדכונים רבעוניים, ומחקרים חדשים יכולים לשנות סיווג של גן קיים.
במצבים שבהם פרסומים חדשים סותרים ממצאים קודמים, למשל, כאשר וריאנט שנחשב נדיר מתגלה כנפוץ בקרב אוכלוסייה בריאה, הגן עשוי להיכנס לקטגוריות מיוחדות ולקבל הגדרה של נתון במחלוקת או, במקרים קיצוניים, הגדרה של הופרך.
מדד מבוסס ומשמעותי לכולם
מדד EAGLE הוא פרי שיתוף פעולה בין מספר גורמים מוסדיים. בבסיסו עומד מאגר SFARI Gene, שאינו גוף מחקרי עצמאי אלא נכס של קרן סימונס (Simons Foundation), אחת הקרנות הפילנתרופיות-מדעיות הגדולות בארצות הברית, המשקיעה מזה שנים משאבים ניכרים במחקר המקורות הגנטיים של האוטיזם.
המאגר פועל בפועל תחת רישיון של ארגון MindSpec, גוף המתמחה בניהול ועיבוד מידע ביו-רפואי.
את עבודת האצירה השוטפת מנווט גוף יועצים מומחים ייעודי, חוקרים ורופאים בעלי מומחיות בגנטיקה, נוירולוגיה ואוטיזם, שתפקידם להבטיח שכל סיווג עומד בסטנדרט המדעי שהמדד דורש.
כדי לשמור על רלוונטיות, המאגר כולו עובר עדכון רבעוני קבוע. גנים שצברו ראיות חדשות מסווגים מחדש, ומחקרים שפורסמו מאז העדכון הקודם משולבים בחישוב הציון.
מחזור עדכון זה הוא לא פרט טכני שולי, הוא ביטוי להכרה שסיווג גנטי הוא תהליך מתמשך ולא פסיקה סופית.
מדד EAGLE אינו פותר את כל התעלומות שמציב הספקטרום האוטיסטי. חלקים ניכרים בארכיטקטורה הגנטית של האוטיזם עדיין נותרים באפלה, ומאות גנים עדיין ממתינים לראיות מספיקות שיקדמו אותם מ-Limited לדרגות הגבוהות יותר.
אך מה שמדד איגל כן מציע הוא ייחודי בהחלט. לראשונה, שפה מדעית אחידה שמפרידה בין עובדות מוצקות לבין רעשי רקע קליניים.
עבור גנטיקאי המתמודד עם דו"ח ריצוף שמייצר עשרות ממצאים, וריאנטים בדרגת Definitive או Strong הם לא סתם מספרים, הם העדיפות הראשונה בשורת ממצאים ארוכה.
עבור ההורים שמבקשים להבין את הסיפור הביולוגי של הילד.ה, הרי שמדד EAGLE הוא תחילתה של תשובה ברורה.
קריאה נוספת: בדיקת אקסום טריו