עבור משפחות רבות בקהילת האוטיזם, המציאות היומיומית אינה מורכבת מנתונים סטטיסטיים, אלא מרגעים אנושיים הממחישים את הפער שבין הרצון לקשר לבין היכולת לממשו.
זהו השקט המכווץ של ילד שעיניו אומרות תשוקה לתקשורת אך מיתרי הקול שלו נותרים דוממים, או המקצב המונוטוני והחזרתי של תנועה שנועדה להרגיע עולם פנימי סוער.
השאלה "למה?" אינה רק צורך מדעי, אלא זעקה להבנה שתקל על האשמה ההורית ותאיר את הדרך לטיפול מדויק יותר.
מחקר רחב היקף וחסר תקדים בפירוט שלו, שפורסם לאחרונה, מספק תשובה ביולוגית משמעותית הממוקדת בגן ספציפי בשם PTCHD1-AS, גן המייצר מולקולת RNA ארוכה שאינה מקודדת לחלבון lncRNA, וממוקם על גבי כרומוזום X במיקום Xp22.11.
הגילוי כי פגיעה בגן זה הם גורם ישיר למאפייני הליבה של האוטיזם, הקשיים החברתיים והחזרתיות, מהווה נקודת מפנה בהבנת המנגנונים המולקולריים המעצבים את המוח האוטיסטי.
מה מייחד את הגן PTCHD1-AS?
במשך עשורים התמקד המחקר הגנטי כמעט אך ורק בגנים המקודדים, אותם חלקים ב-DNA המכילים הוראות ישירות לייצור חלבונים.
אולם המדע המודרני חושף כעת את חשיבותו של ה-DNA הלא מקודד, אזור שנחשב בעבר לזניח אך מתגלה כקריטי לבריאות המוח.
בלב האזור הזה שוכן הגן PTCHD1-AS, המוגדר כ-lncRNA שמשמעותו מולקולות RNA ארוכות שאינן מקודדות לחלבון, אלא משמשות כבקרים המפעילים או משתקים גנים אחרים.
אם נדמה את הקוד הגנטי לספר הוראות מורכב, הרי שהגנים הרגילים הם חומרי הבניין, ואילו ה-lncRNA הוא מנהל הפרויקט שתפקידו לוודא שכל פועל נמצא במקומו ופועל בתזמון הנכון.
המחקר מצא כי פגיעות המוגדרות כמחיקות זעירות בגן הזה משבשות את עבודת הניהול, במיוחד באזור מורכב הכולל גם את הגן DDX53 השוכן בתוכו.
החוקרים גילו כי לגן DDX53 יש קשר חזק במיוחד לאוטיזם, מה שמדגיש כי האזור כולו פועל כמערכת בקרה קריטית להתפתחות התקינה של המוח.
מחקר עומק מדוייק במיוחד
כדי לבסס טענות כה מרחיקות לכת, נדרשת עוצמה מספרית שתשלול כל אפשרות ליד המקרה ותציג מסקנות מבוססות.
המחקר נשען על מדגם עצום שכלל 9,349 אנשים עם אוטיזם אל מול קבוצת ביקורת של 8,332 אנשים.
הכלי שאפשר את רמת הדיוק הזו הוא בדיקת WGS, שהיא למעשה ריצוף גנום מלא, טכנולוגיה הסורקת את כל שלושת מיליארדי האותיות המרכיבות את הקוד הגנטי של האדם, ולא רק את החלקים המוכרים.
הסריקה המדוקדקת הזו אפשרה לזהות את המחיקות ב-PTCHD1-AS שחמקו ממחקרים קודמים, ובכך חיברה בין היקף נתונים סטטיסטי לבין הממצאים הקליניים שנצפו בבני האדם שהשתתפו במחקר.
הניתוח הקליני של 27 גברים שנמצאו כנושאים את המחיקה הגנטית חשף פרופיל ייחודי וטהור של אוטיזם.
מדובר באנשים המציגים את תסמיני הליבה של קשיים חברתיים והתנהגות חזרתית, אך ללא המורכבויות הנלוות שלעיתים מעיבות על האבחנה.
ממצאי המחקר הראו כי המשתתפים נמצאים בטווח ה-IQ הממוצע-נמוך (ציונים של 75 עד 78), מה שמעיד על היעדר פגיעה קוגניטיבית חמורה או לקות למידה משמעותית.
בנוסף, נמצאה אצלם שכיחות נמוכה משמעותית של הפרעת קשב וריכוז בהשוואה לאוכלוסיית האוטיסטים הכללית.
עבור ההורים, מידע זה הוא בעל ערך רב, שכן הוא מאפשר להבין כי הקשיים של הילד.ה נובעים באופן ממוקד מהמערכות החברתיות והתקשורתיות, ולא מעיכוב התפתחותי רחב.
כדי להבין מה מתרחש בתוך המוח פנימה, פנו החוקרים למודלים של עכברים שהונדסו ללא הגן הספציפי והממצאים היו מרשימים בדמיונם לבני האדם.
העכברים הראו ירידה משמעותית בתקשורת קולית וביכולת להגיב לריחות חברתיים, לצד עלייה ניכרת בטיפוח עצמי חזרתי. המסקנה המכרעת עלתה מכך שהעכברים הראו יכולות למידה וזיכרון תקינות לחלוטין.
עובדה זו מחזקת את הטענה כי המחיקה הגנטית בגן PTCHD1-AS משפיעה באופן סלקטיבי על הליבה החברתית וההתנהגותית, מבלי לפגוע ביכולות האינטלקטואליות הבסיסיות.
כאשר החוקרים הרימו את מכסה המנוע הביולוגי של המוח, הם מצאו שהשיבוש המרכזי מתרחש בסטריאטום, שהוא אזור מוחי עמוק האחראי על ויסות הרגלים, מוטוריקה ותגמול חברתי.
בשל הפגיעה הגנטית ובהיעדר ה-lncRNA שינהל את העניינים, נרשמה ירידה בחלבוני cPKC, שהם אנזימים המהווים את הדרג המבצע בניהול האותות העצביים בסינפסות, נקודות המפגש שדרכן תאי המוח מתקשרים זה עם זה.
בנוסף, המחקר חשף כי הפגיעה אינה רק בסינפסות, אלא גם בתאי התמיכה של המוח, המוכרים בשמות שוברי השיניים: האסטרוציטים והאוליגודנדרוציטים.
נמצאו שיבושים בחלבונים כמו Gfap ו-Mbp, האחראים על בידוד החיווט המוחי, המוכר בשם מיאלין. חוסר האיזון הזה מוביל לפגיעה בגמישות המוחית, מה שמתרגם את הפגם הגנטי להתנהגות נוקשה וחזרתית.
מידת הוודאות המדעית של הגילוי נמדדה באמצעות סולם ה-EAGLE, שהוא מדד אובייקטיבי לקביעת חוזק הקשר בין גן מסויים לבין אוטיזם.
בעוד שסף המעבר להגדרת גן כקשור באופן מוחלט לאוטיזם עומד על ציון 12, הגן PTCHD1-AS קיבל את הציון יוצא הדופן 33.6.
זהו ציון גבוה כמעט פי שלושה מהנדרש, המעניק ראיות חד משמעיות לכך שמדובר באחד הגנים המובהקים ביותר שזוהו עד כה. עבור המשפחות, המשמעות היא ודאות אבחנתית שתהפוך לחלק בלתי נפרד מהבדיקות הגנטיות בעתיד הקרוב.
עם זאת חשוב להדגיש כי בהמשך למחקר החשוב עדיין נותרו שאלות פתוחות, כמו מדוע הגן משפיע כמעט אך ורק על גברים ומהו המנגנון המדויק שבו ה-lncRNA שולט בחלבונים אחרים.
למרות שזיהינו את הכתובת במוח, הדרך להבנה מלאה של כל נתיב תקשורת עדיין דורשת מחקר נוסף, אך דווקא כאן טמון האופק הטיפולי.
הגילוי כי חלבוני ה-cPKC משובשים פותח פתח לפיתוח תרופות שינסו לאזן מתוך המוח את רמות החלבון הללו.
אם נצליח להשפיע על הדרג המבצע, נוכל אולי להקל על תסמיני הליבה כמו החזרתיות והקשיים החברתיים.
חשוב לזכור כי אלו שלבים מוקדמים מאוד, אך הכיוון המדעי ברור ומבטיח מאי פעם.
המחקר החדש על הגן PTCHD1-AS מחזיר אותנו מהרמה המולקולרית אל סלון הבית. הבנת המקור הביולוגי אינה גזר דין, אלא כלי משחרר המאפשר להבין טוב יותר את הזהות הילד, באמצעות מעבר מהגדרה של ילד עם הפרעה להבנה של ילד עם פרופיל ביולוגי ספציפי.
הידיעה שישנו הסבר גנטי-פיזיולוגי ברור מפחיתה את הנטל הרגשי מההורים ומקדמת אותנו לעבר עתיד שבו הטיפול יהיה מותאם אישית לקוד הגנטי הייחודי של כל אדם.
תשובות לשאלות של הורים
האם כדאי לי לבקש בדיקה לגן PTCHD1-AS עבור ילדי?
בהחלט. לאור ציון ה-EAGLE הגבוה מאוד (33.6), הגן נחשב כיום לגורם ודאי ומוכח לאוטיזם. כדאי להתייעץ עם יועץ גנטי לגבי הכללת הגן הזה בבדיקות רצף גנום שלם (WGS) שכן הוא מספק הסבר ביולוגי מובהק לתסמיני הליבה החברתיים.
למה המחקר מדבר כמעט רק על בנים?
הגן ממוקם על כרומוזום X במיקום הספציפי Xp22.11. לבנים יש רק כרומוזום X אחד, ולכן כל שיבוש בו מתבטא מיד. לבנות יש כרומוזום X נוסף שיכול לעיתים קרובות לפצות על הפגם, מה שמסביר מדוע הפגיעה בגן זה מזוהה בעיקר אצל זכרים.
האם יש כיום תרופה לאוטיזם בעקבות המחקר?
לא בשלב זה. זיהוי הפגיעה בחלבוני ה-cPKC הוא המטרה שאליה המדע ינסה לכוון בעתיד. הבנה זו מאפשרת להתחיל לבחון תרופות שישפיעו על חלבונים אלו, אך הדרך למעבדה ולניסויים קליניים היא ארוכה ומחייבת זהירות.
האם המחקר מסביר למה לילד שלי יש גם קשיים בלמידה?
חשוב להבחין: הגן הספציפי שנחקר PTCHD1-AS קשור לאוטיזם חברתי עם IQ תקין יחסית. אם לילד יש לקויות למידה חמורות, ייתכן שהפגם הגנטי רחב יותר ופוגע גם בגן השכן PTCHD1, ללא ה-AS, הידוע כקשור לעיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית.
קריאה נוספת: הגן CHD8 והקשר לאוטיזם