מהבטן אל המוח ובחזרה

יש הורים שמכירים את הקשר בין הבטן למוח ולא מפוסטים בפייסבוק, אלא מהלילות.

בטן נפוחה. בכי שאין לו מילים. שבוע של עצירות שמשנה הכול. את השינה, את המעברים, את הסבלנות של כולם בבית. ואז יום שבו הבטן נרגעת וכאילו מישהו החליף לנו את הילד.

אם אתם ביניהם, ודאי כבר נתקלתם בהבטחה שהבטן היא המפתח. בפוסטים, בקבוצות, בפרסומות לבדיקות מיקרוביום ולתוספים.

והשאלה הזאת, אם תיקון המיקרוביום יכול לשנות משהו, לא נולדה בקבוצות פייסבוק. בשלושים השנים האחרונות קבוצה של חוקרים שאלה בדיוק אותה, וגם עשתה משהו בנידון.

הם העבירו חיידקים מילדים לעכברים. ניתקו עצב כדי לבדוק אם הודעה עדיין עוברת. נתנו לילדים טיפול ניסיוני ועקבו אחריהם שנתיים.

מה שהם מצאו בדרך מרתק וגם סיבך את השאלה בדיוק כשנדמה היה שהיא נפתרת.

זה הסיפור הזה. הוא לא נגמר בתרופה, אבל הוא נגמר במקום שבו הרבה הורים ירגישו הקלה מסוימת.

האיש שהחליף מקצוע

ב-1994 קיבל פרופסור להנדסה מאוניברסיטת מדינת אריזונה אבחנת אוטיזם עבור בתו הבכורה. בגיל שנתיים וחצי היא לא דיברה ולא הגיבה לשמה.

הוא סיפר בראיונות מאוחרים יותר שזה ניפץ אותו, ושמה שהכי קשה היה לשמוע הוא שמדובר במצב שלכל החיים.

הוא שינה כיוון מחקרי לחלוטין והתחיל לעסוק בביולוגיה של אוטיזם. אחת התצפיות הראשונות שלו היתה פשוטה: לילדים רבים בתחום היו בעיות עיכול קשות, ובעיות העיכול נראו קשורות לימים הקשים יותר שלהם.

ב-2017 פרסמה הקבוצה שלו את מה שנחשב לפריצת דרך.

טיפול שהם כינו העברת מיקרוביוטה, שבו שמונה-עשר ילדים אוטיסטים עם בעיות עיכול קיבלו אוכלוסיית חיידקי מעי שלמה מתורמים בריאים.

התוצאות שדווחו היו יוצאות דופן. ירידה של כ-80% בתסמיני העיכול, ולצידה דיווחי הורים על שיפור בשפה, בהתנהגות ובאינטראקציה החברתית של הילדים.

שנתיים אחר כך פרסמה אותה קבוצה מעקב שהראה שהשיפור לא נעלם, אלא דווקא התחזק.

בשלב הזה של הסיפור, קל להבין למה הורים בכל העולם התחילו לחפש איפה עושים את זה.

אבל שימו לב למילה אחת בתיאור: פתוח. המחקר הזה היה פתוח-תווית.

כלומר, ההורים ידעו שילדם מקבל את הטיפול, החוקרים ידעו, ולא היתה קבוצת השוואה שקיבלה טיפול דמה.

וכשמה שמודדים הוא האם הילד יותר רגוע השבוע, והמדווח הוא הורה שהשקיע חודשים בתקווה, זה בדיוק המקום שבו אפקט הפלצבו נכנס בדלת הראשית.

החוקרים עצמם ידעו זאת. אבל עברו שבע שנים עד שמישהו בדק את זה כמו שצריך, ואת מה שקרה אז נגיע אליו בהמשך.

יש כאן צינור אמיתי

לפני שנמשיך לשאלה אם זה עוזר, שווה לעצור על שאלה מוקדמת יותר. האם יש בכלל חוט פיזי בין הבטן למוח, או שאנחנו רק מזהים מתאם סטטיסטי ומספרים לעצמנו סיפור?

התשובה הגיעה מניסוי יפה במיוחד,  שנערך ביוסטון, במוסד בייל'ור קולג' אוף מדיסין ופורסם בכתב העת Neuron.

החוקרים נתנו לעכברים במודלים שונים של אוטיזם, גנטי, סביבתי, ואחד שסיבתו לא ידועה, חיידק בשם Lactobacillus reuteri. בכל המודלים ההתנהגות החברתית של העכברים השתפרה.

ואז הם שאלו: דרך מה זה עובד?

התשובה הראשונה היתה מפתיעה. הם בדקו והחיידק לא שינה את הרכב אוכלוסיית החיידקים במעי. הם בדקו והשיפור לא נבע מתיקון של מעי דולף. במילים אחרות, כל ההסברים המקובלים נפלו.

אז הם עשו את הדבר היחיד שאי אפשר לעשות בבני אדם: ניתקו את עצב הוואגוס (vagus nerve), עצב עבה שמחבר ישירות את מערכת העיכול לגזע המוח, וחזרו על הניסוי.

ההשפעה נעלמה לגמרי! אותו חיידק, אותו מינון, אפס תוצאה.

הם המשיכו ומצאו את המשך המסלול. אות שעולה בוואגוס מגיע להיפותלמוס, מעלה שם רמות של אוקסיטוצין, ההורמון הקשור לקשר חברתי, ומשם מפעיל מעגל תגמול במוח.

כשחסמו את קולטני האוקסיטוצין, החיידק שוב הפסיק לעבוד.

זה הרגע שבו ציר מעי-מוח הפסיק להיות מטאפורה. יש כבל, יש כיוון, ויש מה שעובר בו.

ורגע לפני שהתקווה מתעופפת נדבר על עכברים. עכברים במודלים מעבדתיים של אוטיזם הם עכברים. לא ילדים. ומעבר לכך, אף אחד מהמודלים האלה לא מתיימר לשחזר ילד. הם משחזרים התנהגות חברתית מסוימת שניתן למדוד בכלוב של העכבר. הפער בין השניים הוא לא פרט טכני אלא לב העניין.

הצינור דו כיווני

כאן הסיפור עושה את התפנית הראשונה שלו, והיא זו שהופכת אותו מסיפור על חיידקים לסיפור על ילדים.

אם יש כבל בין המעי למוח, אין שום סיבה שהתנועה בו תהיה חד-כיוונית. וזה בדיוק מה שקורה.

קחו את ציר הלחץ, ההיפותלמוס, יותרת המוח ובלוטת האדרנל (HPA axis), המערכת שמפרישה קורטיזול.

קורטיזול גבוה לאורך זמן מחליש את החיבורים ההדוקים בין תאי דופן המעי, משנה את קצב התנועה של המעי ואת כמות הנוזלים בו, ובכך משנה את תנאי המחיה של החיידקים שגרים שם.

החיידקים, בתורם, משפיעים חזרה על ציר הלחץ. בניסוי מבוקר במבוגרים בריאים, מתן חומצות שומן קצרות שרשרת ישירות למעי הגס הפחית את תגובת הקורטיזול ללחץ נפשי.

עכשיו תחשבו על ילד שעובר יום קשה. מעבר לא צפוי. כיתה רועשת. אין לו דרך להסביר מה קרה. הלחץ שלו אמיתי ומדיד והוא יורד לבטן.

אז הלחץ של הילד מקלקל לו את הבטן?

חלקית, וזה לא ייחודי לילד כזה או אחר. זה קורה לכל אחד, וכל מי שאי פעם נכנס לבחינה עם בטן מתהפכת מכיר את זה.

מה שכן יחודי הוא הלחץ המצטבר. ילדים אוטיסטים רבים חיים בעומס חושי וחברתי גבוה יותר לאורך היום, ואם הלחץ הזה מתורגם לשינוי במעי, הבטן היא לא רק מקור הבעיה אלא גם אחת מהתחנות שבהן היא נוחתת.

וכאן מגיע ממצא שמערער את הסדר הרגיל של הדברים.

עכברים שנושאים מוטציה הקשורה לאוטיזם, מוטציה בחלבון סינפטי שנמצא גם במוח וגם בעצבי המעי, הראו במקביל שלושה דברים:

1. שינוי במערכת העצבים של המעי
2. הפרעה בתנועתיות
3. שינוי בחיידקי המעי

החוקרים העלו את האפשרות שהמוטציה פגעה קודם בעצבי המעי, ושהשינוי במיקרוביום הוא תוצאה של כך.

הם הדגישו שזו השערה שלהם, כי המחקר לא בדק מה הופיע קודם. אבל היא מראה עד כמה קל לקרוא את אותם נתונים בשני כיוונים הפוכים.

השנה שבה הסיפור הסתבך

עכשיו לתפנית הגדולה. בשנת 2021 פרסמה קבוצה אוסטרלית ב-Cell מחקר שכולם חיכו לו. דגימות צואה מ-247 ילדים, מתוכם 99 אוטיסטים, עם ניתוח מטא-גנומי מלא.

לא עוד מחקר קטן על עשרים ילדים, אלא המחקר הגדול והמבוקר ביותר שנעשה עד לאותו המועד.

התוצאה הראתה שכמעט לא נמצא קשר ישיר בין אבחנת אוטיזם לבין הרכב חיידקי המעי.

מה שכן נמצא, נמצא במסלול עוקף. מאפיינים אוטיסטיים, תחומי עניין מצומצמים ודבקות בשגרה קשורים לתפריט מצומצם. תפריט מצומצם קשור למגוון חיידקים נמוך יותר ולצואה רכה יותר.

כלומר, ההבדל שכולם ראו בחיידקים היה במידה רבה הבדל שנובע מהצלחת אוכל של הילד.

המחברים עצמם כתבו משהו חריג בנוסחו. הם הזהירו מפני טענות שלמיקרוביום יש תפקיד מניע באוטיזם.

רגע. אז הילד שלי אוכל רק פסטה בלי רוטב כבר ארבע שנים, אז אני הרסתי לו את הבטן?

לא. ודווקא הממצא הזה הוא שמוריד את המשקל הזה מהכתפיים שלכם, אם תקראו אותו עד הסוף.

האכילה הבררנית אינה כישלון הורי. היא מאפיין מוכר ומתועד של הרצף, שקשור לרגישות למרקמים, לטעמים, לצבעים, ולצורך בצפיות, ולא להורה שלא התאמץ מספיק.

המחקר האוסטרלי אומר שהתפריט הזה משאיר חותם על חיידקי המעי, וזה נכון. אבל הכיוון שהוא מתאר הוא מהאוטיזם אל הבטן, לא מהבטן אל האוטיזם.

במילים פשוטות, אם הבטן היא במידה רבה תוצאה, אז שום דבר שעשיתם או לא עשיתם במטבח לא גרם לאוטיזם של הילד שלכם.

שווה להוסיף שהמחקר הזה אינו חף מביקורת. חוקרים אחרים פרסמו טענה שהמודל הסטטיסטי שבו השתמשו מתייחס לתזונה ולחיידקים כאל שני משתנים בלתי תלויים, בעוד שברור שהתזונה משפיעה על החיידקים, ולכן, לטענתם, מוקדם להסיק שאין למיקרוביום שום תפקיד. הוויכוח הזה נשאר פתוח וממשיך לספר קרקע פוריה למאות מחקרים מעניינים שמתקיימים בימים אלה.

ועוד לפני שהתייבשה הדיו, הגיעה משיכה לכיוון ההפוך.

מחקר שוודי שעקב אחרי יותר מ-16,000 ילדים מלידה מצא סימנים בחיידקי המעי ובחומרי החילוף כבר בינקות אצל ילדים שאובחנו מאוחר יותר עם הפרעות נוירו-התפתחותיות, והאוטיזם ביניהן.

המחקר אינו מכריע את שאלת הסיבתיות, והוא מצא גם בעיות עיכול ומצב רוח שהופיעו מוקדם. מה שהוא כן מראה הוא שהתמונה מתחילה להשתנות הרבה לפני גיל האבחון.

שתי העבודות האלה טובות. שתיהן מצביעות לכיוונים הפוכים. וזה, בתמצית, מצב הידע היום.

הרגע שבו בדקו סוף-סוף כמו שצריך

ואז, ב-2024, הגיעה התשובה לשאלה שנשארה תלויה מ-2017.

קבוצת חוקרים סינית עשתה את מה שאף אחד לא עשה עד אז עם השתלת צואה באוטיזם. ניסוי אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלצבו, עם 103 ילדים. חצי קיבלו את הטיפול, חצי קיבלו קפסולות דמה, ואף אחד, לא ההורים ולא החוקרים שמדדו, לא ידע מי קיבל מה.

התוצאה במדד הראשי הראתה כי אין שיפור מובהק בתסמינים הקליניים.

במדד משני אחד, התחום החברתי בסולם ויינלנד, נמצא הבדל. זה ממצא אמיתי ששווה להמשיך לחקור, אבל מדד משני אינו התוצאה שבגללה עשו את הניסוי, והוא לא יכול להחליף אותה.

ויש שם עוד משפט אחד, והוא אולי החשוב בכל הסיפור. החוקרים דיווחו שנצפה אפקט פלצבו משמעותי. כלומר, גם הילדים שקיבלו קפסולות דמה השתפרו בעיני הסובבים אותם.

זה מסביר את 2017. זה מסביר עשרות עדויות הורים כנות לחלוטין. וזה גם מסביר למה כל עדות הורים כנה לחלוטין, כולל שלכם, אינה יכולה להחליף ניסוי מבוקר.

לא כי ההורים טועים במה שראו, אלא כי ראייה אנושית של ילד שאוהבים, אחרי חודשים של ציפייה, היא מכשיר מדידה שאי אפשר לכייל.

האם בכל זאת לנסות?

ההתוויה הרפואית המאושרת להשתלת צואה בעולם מוגבלת לזיהום בינוני עד חמור או חוזר בחיידק Clostridioides difficile. לא אוטיזם.

מטא-אנליזה מצאה ששיעור תופעות הלוואי בהליך עומד על 28.86%, כאבי בטן, שלשולים, נפיחות, הקאות ובחילות. מחקר מעקב גדול על 328 מטופלים דיווח על שיפור לאורך חמש שנים, אבל גם הוא היה פתוח וללא קבוצת ביקורת שקיבלה פלצבו, כלומר חשוף לאותה בעיה בדיוק.

הערה אחת על שקיפות: החוקר שהוביל את המחקרים האלה מכהן היום כנשיא חברה מסחרית שמפתחת את הטיפול, מחזיק בפטנט על השימוש בו לאוטיזם, ומשווק בדיקת שתן לאיתור מוקדם של אוטיזם.

החברה גייסה למעלה משמונה מיליון דולר ממשפחות של ילדים אוטיסטים. הוא גם תומך פומבי בעמדות אנטי-חיסונים ובטיפולי כליאציה – עמדות שאין להן בסיס מדעי. זה לא מבטל את הנתונים שפרסם, אבל זה הקשר שמגיע לכם.

מה שנשאר במרכז והוא לא מה שחיפשנו

אז אחרי כל זה, מה יש לנו ביד?

יש לנו שרשרת מנגנונים שנראית הגיונית ונחקרה לעומק. שינוי בהרכב החיידקים, שינוי בחומרים שהם מייצרים, החלשה של דופן המעי, תגובה דלקתית והפעלה של תאי החיסון של המוח.

ויש לנו את הדבר המרתק בשרשרת הזו – כמעט כל חוליה בה מסתייגת מעצמה.

בחומצות השומן קצרות השרשרת, החומרים שהחיידקים מייצרים מפירוק סיבים תזונתיים, כולם ציפו למצוא פחות מאלה המוכרות כטובות. מטא-אנליזה שאיחדה מחקרים רבים מצאה משהו אחר. לא עלייה או ירידה גורפת, אלא שינוי ביחסים הפנימיים ביניהן.

הניסוח הרווח, שלפיו לילדים אוטיסטים יש פחות חומצות שומן מגנות, פשוט אינו מדויק.

בנוגע למעי דליף, מחקר אחד מצא חדירות חריגה אצל כשליש מהילדים שנבדקו, מחקר אחר לא מצא הבדל בכלל, והחלבון שנחשב לסמן המרכזי של התופעה לא מראה תוצאות עקביות.

מחקר שבדק חמישה חלבוני חיבור שונים בבת אחת לא מצא הבדל מובהק באף אחד מהם. וכשכן נמצאת חדירות חריגה, היא מופיעה כמעט תמיד באותה תת-קבוצה, ילדים שממילא סובלים מתסמיני עיכול פעילים.

בתסמיני דלקת אותו דפוס בדיוק. סמן דלקת מקובל בצואה נמצא מוגבר לא בכלל הילדים האוטיסטים, אלא רק בתת-הקבוצה עם תסמיני עיכול.

במוליכים העצביים התמונה מפוזרת. מדידות של GABA במוח של אנשים אוטיסטים, ילדים ומבוגרים, הראו הבדלים שתלויים באזור במוח, בצד המוח (ימין או שמאל) ובמין הנבדק. אין כאן דפוס אחד שחוזר.

מחקר קליני יחיד מצא רמות היסטמין בפלזמה גבוהות עד פי 5.3, מספר גדול, ממחקר אחד, בקבוצה מוגדרת. ובדופמין, שנחשב לחשוד המרכזי במעגלי תגמול חברתי, מחקר הדמיה לא מצא הבדל בכלל בין ילדים אוטיסטים לילדי קבוצת הביקורת.

ובאמצע כל זה, מתגלה תבנית.

התמונות הברורות ביותר בכל התחום, החדירות, הדלקת, השיפור אחרי טיפול, לא מופיעות בכל הילדים האוטיסטים. הן מופיעות שוב ושוב בילדים שיש להם בעיות עיכול פעילות.

וזה בעצם התובנה שנשארת כשהאבק שוקע. מה שהמדע מזהה כאן הוא לא הגורם לאוטיזם, אלא קבוצה של ילדים אוטיסטים שסובלים גם מבעיה רפואית אמיתית בבטן, בעיה שראויה לטיפול בפני עצמה, ושמשפיעה על כל היום שלהם.

מה זה אומר מחר בבוקר

לגבי בדיקת מיקרוביום פרטית, הרי שאין נכון לסוף שנת 2026 שום צירוף של חיידקים או של תוצרי חילוף חומרים שאומת קלינית כסמן לאבחון אוטיזם או לבחירת טיפול.

גם אם תקבלו דוח צבעוני ומפורט, אין לאף רופא דרך מבוססת לתרגם אותו להחלטה. זו אולי הפרצה הגדולה ביותר שהחוקרים עצמם מודים בה.

לגבי פרוביוטיקה, הרי שזו ההתערבות הבטוחה מבין כל מה שנדון כאן, ומטא-אנליזות מצאו הקלה חלקית בתסמיני עיכול ובחלק מהתסמינים ההתנהגותיים.

הבעיה איננה בטיחות אלא היעדר תקן. אין הסכמה על זן, על מינון או על משך טיפול, והתגובה משתנה מאוד בין ילד לילד. שווה לדבר על זה עם רופא הילדים ובעיקר לא לצפות להשפעה על מאפייני הליבה של האוטיזם.

בעניין דיאטה קטוגנית שמדברים עליה הרבה, הרי שבעכברים היא שינתה את הרכב החיידקים. בילדים היא נבדקה בניסויים קטנים ובתיאורי מקרה בלבד. ומנגד, שיעורי העצירות בתחילת דיאטה קטוגנית נעים בין 15% ל-63%, גבוהים במיוחד בילדים, לצד הקאות, נמנום ורעב.

לילד שכבר סובל מעצירות, זה עלול להיות בדיוק הכיוון ההפוך. אין קריטריונים אחידים ליישום באוטיזם ואין נתוני בטיחות ארוכי טווח.

ומה כן? אם לילד שלכם יש כאבי בטן, עצירות כרונית או שלשולים, קבעו תור לגסטרואנטרולוג ילדים.

לא כדי לרפא את האוטיזם, אלא כי לילד כואב וזה טיפול שמגיע לו בזכות עצמו. זה נשמע פחות מרגש מהשתלת חיידקים, אבל זו ההמלצה היחידה בכל הכתבה הזו שיש מאחוריה ראיות איתנות.

מהבטן אל המוח בראיות

מה ידוע לנו בוודאות סבירה? סביר מאד שקיים ערוץ תקשורת פיזי דו-כיווני בין המעי למוח, כולל עצב הוואגוס וציר הלחץ. בעיות עיכול שכיחות מאוד בקרב ילדים אוטיסטים. הבדלים בחיידקי המעי אכן נמדדים ולפחות חלקם מוסבר בהבדלי תזונה.

מה משוער ולא הוכח עד היום? השרשרת המלאה מחיידקים, דרך דלקת, ועד להשפעה על התנהגות. היא נבדקה בעיקר בעכברים.

מה נבדק ולא אושש נכון להיום? שהשתלת צואה משפרת תסמיני אוטיזם. הניסוי המבוקר היחיד לא מצא זאת.

מה לא ידוע כלל? מה קודם למה, מי הילדים שכן יגיבו לטיפול, ואיך לזהות אותם מראש.

הדרך ממנגנון שנצפה בכלוב מעבדה ועד לטיפול בטוח ויעיל בילדים ארוכה, והיא עדיין לא נחצתה.

עד שהמחקר יבשיל, מה שיש בידינו הוא טיפול הולם בכאב, ליווי רפואי שקול, והקשבה לילדים עצמם. זה פחות ממה שקיווינו אבל בהחלט לא כלום.

קריאה נוספת: מיקרוביום ואוטיזם – מי הגורם ומי התוצאה?